附录四 中国高血压防治指南
1１高血压的现状与流行趋势
高血压是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群抽样普查,高血压标化患病率为11１26%,与1979～1980年相比,10年间患病率增加了25%。据世界卫生组织预测,至2020年,非传染性疾病将占我国死亡原因的79%,其中心血管病将占首位。
为了遏制这一心血管病高峰的到来,保证人民健康,保证下一世纪我国经济的可持续发展,在全国范围内大力开展高血压病的防治,积极治疗高血压病患者,同时控制整个人群的血压水平,已刻不容缓。
为了迎接这一严峻挑战,更新知识,进一步提高高血压防治的科技含量,卫生部委托高血压联盟组织国内行政管理、预防医学、心血管、肾脏、内分泌和妇产科专家,共同讨论、总结和分析近年来国际、国内高血压病的防治经验及流行病学、大规模临床试验的科研成果,参考《1999WHO/ISH高血压处理指南》和《美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第六次报告》后,撰写了《中国高血压防治指南》,对我国的高血压病诊断、治疗标准进行了自1959年以来的第五次全面修改。目的是根据我国当前的条件和国际上的共识,指导内科及心血管病专业医生防治高血压病。
治疗高血压的目的不仅在于降低血压本身,还在于全面降低心血管病的发病率和死亡率。高血压患者具有心血管病的危险是多因素的,因此,高血压的治疗还应包括影响高血压患者的其他危险因素的治疗。虽然严重高血压造成的死亡率和罹患率最高,但人群中患有轻、中度高血压的影响面最广,故防治应以此为重点。在高血压的诊断和分层方面,本指南采纳了《1999年WHO/ISH指南》的标准,使我国的高血压防治既根据自己的条件和经验又与国际接轨。
高血压是多因素疾病,临床治疗中因根据病人的临床表现、遗传、社会和个性背景,因人而异地作最佳选择。本指南仅供原则性指导,非指令性规定。
(1)国外高血压病的流行趋势:回顾国外高血压流行病学的演变历程,分析其规律,有助于我国制定防治方针。
①发达国家高血压及心血管病学的演变历程:发达国家中,高血压及心血管病的流行情况随其经济、社会和文化的发展而变化,大约经历了四个阶段:
第1期:又称瘟疫期。在工业化发展之前,生产和生活水平不高,人群中的主要问题是传染病、饥荒和营养缺乏,心血管病仅占5%～10%,主要为风湿性心脏病。
第2期:随着经济发展,人们生产和生活水平的提高,对传染病认识的深入和治疗的改进,上述疾病发病率下降,人口平均年龄增长,饮食结构改变和盐摄入量增高,使高血压、高血压性心脏损害和出血性脑卒中患病率增加。因高血压病未能有效控制,人群中10%～30%死于上述心血管病,如目前的非洲、北亚和部分南美地区。
第3期:随着社会进步,经济发展,个人收入增加,生活逐渐富裕,食物中脂肪和热量增加,同时交通发达及体力活动减少,使冠心病和缺血性脑卒中提出出现于55～60岁的人群,动脉粥样硬化的死亡占35%～65%,结果人群平均寿命下降,如东欧。
第4期:由于认识到动脉粥样硬化和高血压等心血管病是公共卫生问题,号召全社会防治其危险因素,随着医疗技术和药品不断进步,动脉粥样硬化的死亡率降至50%以下,且多发生于65岁以上人群。目前北美、西欧和澳、新等地区和国家正处此一阶段。
②发展中国家面临心血管病大流行:多数发展中国家亦基本上按上述四阶段的规律进展。经济较不发达的地区,人口迅速增长和老龄化使出生率与平均寿命同步增长。加之生活水平逐渐提高,收入增加,足以购买各种食物。但平衡膳食,预防高血压、冠心病及糖尿病的知识不够普及。摄食高脂肪和高胆固醇食物过多,体力活动减少,生活节奏紧张及吸烟、饮酒无节制,遂使心血管病成为目前发展中国家的一个主要死亡原因。预测心血管病将在亚洲、拉美、中东和非洲的某些地区大规模流行。印度1990年非传染性疾病占总死因的29%,据预测至2020年将升至57%。中国将由58%升至2020年的79%,其中心血管病占首位。20年后,心血管病将在发展中国家流行,其中主要是脑卒中和冠心病。
(2)我国高血压防治的基础、策略和任务:
①过去四十年我国高血压防治工作的回顾:1959、1979和1991我国卫生部及医科院三次组织全国性血压普查,了解我国不同时期的高血压流行趋势,为不同时期制定防治方针提供了依据。
1969年阜外医院在首钢建立了第一个人群防治基地。70年代各地陆续建立了一批能够长期进行动态监测高血压、脑卒中和冠心病的防治基地,为我国心血管病危险因素研究、流行趋势的监测和适合我国国情的防治方案的探索建立了良好基础。其后在改革开放之初中美合作心血管病危险因素对比研究和中国MONICA研究受到了国际上的重视。
80年代至90年代初,作为国家“七五”及“八五”攻关课题,国内20个单位协作,对南、北不同地区的10余个人群进行心血管病发病、死亡和危险因素监测,发现近10年间多数队列人群的平均血压、血清胆固醇和体重指数均上升,认定影响我国高血压的发病因素是:基线血压偏高、超重和饮酒;血清胆固醇偏低为脑出血发病危险因素之一;肯定了钠与血压的正向相关关系,还证明了血压升高是我国心血管病最重要的危险因素。在此期间,还在7个城市开展了控制高血压、吸烟、高脂血症和增加运动等危险因素的干预。5年后,干预队列人群中脑卒中发病率下降约50%,死亡率下降约45%。在儿童时期开始预防成人高血压的战略研究当时已提上日程。经北京、上海的8个地区共2万余名儿童、青少年人群的调查,初步提出小儿高血压的主要危险因素为高血压病家族史、高盐摄入量和肥胖。并对近二万名易患儿童及青少年进行了历时5年的早期干预和一级预防研究。
90年代初作为国家“八五”攻关课题,在北京、上海、长沙和北京房山区农村和首都钢铁公司的二个分厂进一步开展了以社区为基础的人群防治。4年后,研究证明以控制高血压为主要手段,以及经常性强化健康教育,可以改变社区人群行为危险因素水平,从而降低心脑血管病的发病率和死亡率。
“我国心血管病发病趋势预测及21世纪预防策略研究”是“九五”攻关课题,其内容是继续监测我国不同地区1991年以后的变化趋势,此研究正在进行中。
值此我国经济转型时期,这些反映在经济发展过程中的疾病谱变迁的宝贵资料,不但丰富了对心血管病随社会的经济、科学和文化发展而变化的规律的认识,而且对我国心血管病的流行制定防治策略和措施提供了依据,更为发展中国家的心血管病的控制提供了借鉴。
90年代,我国更加重视高血压的群体防治工作,制定了《全国心脑血管病社区人群防治1996～2010年规划》。1997年起在全国23个省、市、自治区建立了以高血压防治为重要内容的慢性非传染性疾病综合防治示范点。1998年卫生部正式确定每年的10月8日为“全国高血压日”,在全国范围内掀起了防治高血压宣传活动的高潮。
在科研方面,60年代初提出的中西医结合高血压的快速综合治疗法,已充分反映认识到高血压是身心疾病,是医学领域内从单纯生物医学模式转变为生物心理社会医学模式的成功范例。
从80年代起,我国在围绕高血压的防治方面,组织了“上海硝苯地平降压治疗临床试验”(STONE)、“中国老年单纯性收缩期高血压临床试验”(Syst-China)及“卒中后降压治疗临床试验”(PATS)等多项大型临床试验。与新西兰和日本合作完成了“血压、胆固醇与东亚的脑卒中”研究,为我国心血管病学的循证医学奠定了一定的基础。
经过20余年建立的高血压防治基地和队伍,将为下世纪我国的高血压防治提供有力的保证。
②目前的严峻形势和我们的任务:1998年我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位,在农村居首位。按年死亡率每10万人口分别为138和113,全国每年死亡超过100万。存活的患者500～600万,其中75%以上留有不同程度的残疾,造成个人、家庭和社会的沉重负担。国内外大量研究已证明,脑卒中的主要危险因素为高血压。如前所述,80年代初至90年代初的10年间,人群的体重指数、血压和血清总胆固醇水平等心血管病危险因素全面上升,冠心病死亡率已呈现上升趋势。1991年普查显示,我国高血压患病率已达11１26%,较1979～1980年10年间增高25%,即90年代初,我国已有高血压患者9500万。据1996年调查,这种升高的势头仍在持续。
1991年的普查显示,高血压的知晓率城市为36１3%,农村为13１7%;治疗率城市为17１4%,农村为5１4%;控制率(经治疗收缩压<140,舒张压<90mmHg)仅2１9%(城市4１2%,农村0１9%)。
1980年与1994年两次全国成人糖尿病及糖耐量减退普查,后一次患病率为前一次的2１6倍(两次年龄范围不完全相同)。1984年及1996年两次普查的成人吸烟率亦明显增高。从1982～1992年城市人口中超重率增高53１6%,农村人口中超重率增高40１0%。随着人口老龄化的进程加速,如不加以有效干预,预计今后一段时期我国的高血压、脑卒中和冠心病的发病率及死亡率仍继续增高。
③我们的对策:防治高血压是防治心血管病的关键。在积极治疗高血压病人的同时大力开展一级预防,因地制宜地进行群众宣教,提高群众的自我保健能力,自觉改变行为危险因素,努力提高高血压的知晓率、治疗率及控制率,降低全人群的血压水平。我们要避免重蹈西方发达国家的覆辙,努力在下个世纪我国经济腾飞的同时,降低心血管病的威胁,遏制心血管病的上升趋势。根据国外的经验和我国的国情,完成这一任务最有效的方法是社区防治。
2１血压与心血管病危险
血压水平与心血管病发病率呈连续性相关,因此,高血压的定义是人为的。许多与高血压有关的疾病发生于通常认为的“正常血压”者。因此,高血压患者的心血管病危险不仅取决于血压水平,还取决于同时存在的其他危险因素的数量和程度;患者的心血管病危险常在更大程度上取决于其他危险因素而不仅取决于血压水平。
例如,两名男性患者,血压水平同为145/90mmHg,一名65岁,同时患糖尿病,有短暂性脑缺血发作史;另一名40岁,但无糖尿病或其他心血管病史,前者一年中发生主要心血管事件的危险大于后者20倍。与此相反,另两名男子年龄相同,其他危险因素数量与程度相似,一名血压水平170/105mmHg,另一名145/90mmHg,前者发生主要心血管病危险高于后者2～3倍。因此,在临床高血压病人的处理中,危险因素的识别和干预至为重要。
(1)高血压发病的危险因素:国际上已经研究确定的高血压发病危险因素是:体重超重、膳食高盐和中度以上饮酒。我国的流行病学研究也证明这三大因素和高血压发病显著相关,但又各有其特点。
①体重超重和肥胖:中国人群平均体重指数(kg/m2)中年男性约21～24１5,中年女性约21～25,人群体重指数的差别对人群的血压水平和高血压患病率有显著影响。例如,我国人群的血压水平和高血压患病率北方高南方低,地区差异很大,与人群体重指数的差异相平行。我国10组人群的前瞻性研究表明,基线时体重指数每增加1,5年内发生确定的高血压(SBP≥160mmHg/或DBP≥95mmHg)的危险增高9%。中美心血管病流行病学合作研究显示,基线时体重指数每增加3,4年内发生高血压(SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg,或服用降压药)的危险女性增加57%,男性增加50%。表明中国人群的体重指数虽然低于西方人群,但超重和肥胖仍然是高血压发病的危险因素,且近10年来人群的体重指数均值及超重率有增高趋势。
②饮酒:如以每周至少饮酒一次为饮酒,则我国中年男性人群的饮酒率约为30%～66%,女性饮酒率约为2%～7%。中美心血管病流行病学合作研究表明男性持续饮酒者比不饮酒者,4年内发生高血压的危险增高40%。
③膳食高盐、低钾、低钙、低动物蛋白质:中国人群食盐摄入量高于西方国家。北方约为每天12g～18g,南方约为每天7g～8g。膳食钠的摄入量与血压水平有显著相关性,在控制了总热量后,膳食钠与收缩压及舒张压的相关系数分别达到0１63及0１58。14组人群研究表明人群膳食中如平均每人每日摄入食盐增加2g,则收缩压和舒张压均值分别增高2１0mmHg及1１2mmHg。天津居民的研究和我国三组人群研究均显示个体每日钠摄入量或24小时尿钠排泄量均与其血压呈显著正相关。
INTERSALT研究对中国3个(北京、天津、广西)人群数据的分析表明:中国人群尿钠/钾比值高于其他研究人群,收缩压随年龄而上升的斜率比其他人群大45%,从而导致25～55岁间血压上升较其他人群为快,揭示中国人群暴露于高钠摄入量对血压影响的程度大于其他人群。我国3组人群研究显示:在膳食钙摄入量低于中位数的人群中,膳食钠/钾比值对血压呈显著正关联,而在膳食钙摄入量高于中位数的人群中,则此种关联不显著,说明我国膳食低钙可能促进钠的升血压作用。14组人群研究表明人群平均每人每天摄入的动物蛋白质热量百分比增加1个百分点,收缩压及舒张压增均值分别降低0１9mmHg及0１7mmHg。这些研究证据表明膳食高盐是中国人群高血压发病的重要危险因素,而低钾、低钙及低动物蛋白质的膳食结构又加重了钠对血压的不良影响。
(2)血压升高是心血管发病的危险因素:根据流行病学研究标准判断,血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素。中国人群的流行病学研究和一些临床试验也为此提供了证据。
①血压升高是中国人群脑卒中发病的最重要的危险因素:中国是脑卒中高发的国家。1997年,WHO-MONICA研究报告显示,在多国17个监测人群中,北京(1985～1990年)男性(35～64岁)年均脑卒中事件发生率为247/100,000,居第5位,女性年均发生率为175/100,000,居第2位。在6年监测期间年发病率变化不大,而同期多数其他国家监测人群脑卒中事件发生率呈下降趋势。我国10组人群前瞻性研究表明:血压水平和脑卒中发病的相对危险呈对数线性关系,即在控制了其他危险因素之后,基线收缩压每升高10mmHg,脑卒中发病的相对危险增高49%(缺血性卒中增高47%,出血性卒中增高54%);舒张压每增加5mmHg,脑卒中发病危险增高46%。东亚人群汇总分析结果显示,在中国和日本等东亚人群中,血压升高对脑卒中发病的作用强度约为西方人群的1１5倍。中国老年收缩期高血压临床试验(Syst-Cjhina)显示在60岁以上老年收缩期高血压患者中进行随机化的临床对照试验,随访4年后,降压治疗组比安慰剂对照组脑卒中死亡率降低58%,差异达到统计学显著性水平,表明有效地降低血压确能降低致死性脑卒中的发生。以上证据说明血压升高是中国人群中脑卒中发病的最重要危险因素。
②血压升高是中国人群冠心病发病的危险因素:高血压是西方人群冠心病的独立危险因素,已由Framingham研究及以后的多项前瞻性研究所证明。这些研究表明血压升高,不论是稳定的或不稳定的,收缩期的或舒张期的,在任何年龄,任何性别,都是冠心病发病的独立危险因素之一。研究表明,血压水平与冠心病发病呈现连续的、逐步升高的、密切的关联。MRFIT研究显示,在34万35～57岁男性白人中随访15年后,因血压升高而造成冠心病额外死亡的总数中,收缩压在120mmHg～139mmHg的占31１6%,在140mmHg～159mmHg的占42１9%,在≥160mmHg者只占24１1%。这是由于人群中血压水平在前两组范围的居多,而收缩压≥160mmHg者,固然冠心病发病的相对危险很高,但在人群中居少数。由此可见,血压“正常偏高”及Ⅰ级高血压对冠心病发病有重要意义。我国首都钢铁公司男工冠心病危险因素的前瞻性研究显示,收缩压在120mmHg～139mmHg,冠心病发病的相对危险比<120mmHg者增高40%,在140mmHg～159mmHg者增高1１3倍,同样说明血压升高在中国人群中对冠心病发病的作用。以上研究结果表明,血压水平对心血管病发病危险的影响是连续的,因此任何对高血压的定义都是人为的,许多与血压升高有关的疾病可以发生在通常被认为是“正常”血压的人群之中。由于在中国人群中血压升高对心血管病发病的作用强度大于西方人群,如采取全人群和高危人群相结合的策略,加强高血压的一级预防和人群防治,以降低整个人群的血压水平,同时加强对高血压患者的管理和治疗,必将对预防心血管病的发生产生更大的效果。
③血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险:有高血压病史的人发生心力衰竭的危险比没有高血压病史者高6倍,而舒张压每降低5mmHg,可能使发生终末期肾脏病的危险减少1/4。
④脉压对老年人心血管病发病的影响:脉压大是反映动脉弹性差的指标。中国老年收缩期高血压临床试验(Syst-China),欧洲老年收缩期高血压临床试验(Syst-Eur)和欧洲老年高血压临床试验(EWPHE)结果的汇总分析显示,60岁以上老年人在调整了性别、年龄、心血管病史、吸烟和积极治疗等因素之后,基线脉压(收缩压和舒张压之差)与总死亡、心血管病死亡、脑卒中和冠心病发病均呈显著正相关。虽然现在尚不能肯定脉压与心血管病的关联独立于收缩压和舒张压,但对于脉压问题应引起重视。
(3)心血管病发病的其他危险因素
近年的研究显示,心血管病发病是多种危险因素综合作用的结果,几种危险因素中度升高时心血管病发病的绝对危险可以超过单独一种危险因素高度升高造成的危险。例如,轻型高血压者,心血管病发病的危险不仅取决于血压水平,同时决定于其他危险因素的水平。高血压病人发生心血管病的绝对危险,除血压水平外,在相当大的程度上由其他危险因素来决定,因此在我们考虑高血压病人的治疗方针和力度时,不仅应根据其血压水平,还应同时考虑其他危险因素的状况,这是新的高血压防治指南与过去相比不同的特点。以下简述影响心血管病发病的其他危险因素:
①年龄:心血管病的发病随年龄而升高,例如北京居民,从35～74岁,每10年,冠心病发病率增高1到3倍,脑卒中发病率增高1到4倍。这是由于多数心血管病的危险因素水平均随年龄的增长而增高,虽然年龄越大增高的速度有所减慢,但由于老年发病率高,故有关因素导致发病的绝对危险仍然很高。
②性别:男性心血管病发病率高于女性,我国14个人群监测5年的结果显示,25～74岁男性冠心病发病率为女性的1１1～6１2倍,男性脑卒中发病率为女性的1１2～3１1倍。因此对男性病人更应加强干预。
③吸烟:我国人群吸烟率很高,在男性达到60%～70%,女性较低,但也达7%左右。我国10组队列人群的前瞻性研究表明,吸烟者冠心病发病的相对危险比不吸烟者增高约2倍,缺血性脑卒中发病的相对危险增高约1倍,癌症死亡的危险增高45%,总死亡的危险增高21%。据北京心血管病人群监测配对研究表明:吸烟引起急性心肌梗死的危害与吸烟总量的平方成正比,吸烟总量每增加1倍危害增加4倍。北京监测区人群吸烟对急性心肌梗死的归因危险度为43%。吸烟不仅是心血管病的危险因素,也是呼吸系统疾病和癌症的危险因素。
④血脂异常:血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性脑卒中的危险因素。虽然我国人群的总胆固醇水平目前尚低于西方人群,但首钢男工的前瞻性研究表明,血清总胆固醇水平200～239mg/dl者,冠心病的发病危险为低于200mg/dl者的2倍,超过240mg/dl者为低于200mg/dl者的3倍,说明血清胆固醇升高仍然是我国人群冠心病发病的危险因素。上海一组工厂职工前瞻性研究的结果显示,虽然该人群的血清总胆固醇水平远低于西方人群,但其与冠心病死亡的相对危险仍呈对数线性关系。表明血清胆固醇作为冠心病发病的危险因素,其作用没有最低阈值。另一方面,值得注意的是,已有研究资料显示血清总胆固醇过低,例如低于140mg/dl,有可能增加出血性脑卒中的发病危险。我国是脑卒中高发的国家,应强调将血清总胆固醇控制在适宜水平。我国14组人群危险因素水平和冠心病发病率关系的生态学研究结果显示,人群的高密度脂蛋白胆固醇均值与人群的冠心病发病率呈显著负相关,其作用方向与总胆固醇相反,但作用力度与总胆固醇相似。因此对高血压病人血脂的测定与评价除总胆固醇外,还应包括高密度脂蛋白胆固醇。
⑤超重和肥胖:超重和肥胖是高血压发病的危险因素,同时也是冠心病和脑卒中发病的独立危险因素。我国人群的体重指数水平虽然还低于多数西方人群,但它与心血管病其他危险因素水平,高危率(如低高密度脂蛋白胆固醇,高空腹血糖,高血清总胆固醇)以及高危险因素在个体的聚集率均呈显著相关。10组人群前瞻性研究结果显示,基线时体重指数每增高1kg/m2,冠心病发病的相对危险增高12%,缺血性脑卒中的发病危险增高6%,均达到统计学显著性水平。提示超重和肥胖是我国人群冠心病和缺血性脑卒中发病的独立危险因素。保持正常体重是防治高血压、冠心病和脑卒中的重要措施之一。对于高血压病人必须关注其是否超重,如超重应指导其进行减轻体重和控制体重的生活方式。
⑥缺少体力活动:体力活动减少是造成超重肥胖的重要原因之一。我国北京和广州郊区农民的随访研究表明,转向乡镇企业当工人或非农业劳动的农民与持续田间劳动者相比,体重指数显著增高,心血管病其他危险因素也显著增高。近10余年来随着现代化的进程,我国城市和效区人群的体力活动显著减轻,缺少体力活动的比例显著增加,这是心血管病重要的危险因素之一,缺少体力活动可增加高血压病人发生心血管病的危险。
⑦糖尿病和胰岛素抵抗:糖尿病是动脉粥样硬化性疾病的已确定的危险因素。1994年我国19个省和地区、共计20余万人的调查表明,在25～64岁人口中按照世界卫生组织1985年的诊断标准,糖尿病和糖耐量异常的患病率分别为2１5%和3１2%,比10年前增长约3倍。糖尿病者体重指数、腰臀围比例、收缩压和舒张压均较非糖尿病者为高。他们与糖耐量正常者相比,体力活动较少,受教育程度较低。我国的人群研究还显示,血清胰岛素水平与心血管病的许多危险因素显著相关,如高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、超重和肥胖,高血压、高血清总胆固醇和高尿酸等。随胰岛素水平的升高,脂质异常性高血压的危险增高。在一般人群和有高血压家族史的人群内血清胰岛素升高及其有关的代谢异常常发生在超重和肥胖与血压升高之前,提示胰岛素抵抗在中国人群内对心血管病危险因素的聚集性起重要作用。研究还显示胰岛素抵抗与超重和肥胖,尤其是腹部肥胖有密切关系。1986年在我国大庆10万余人的糖尿病调查中新发现630例糖尿病患者,对其中35～74岁600例与410例年龄相似的糖耐量正常者进行病例对照分析显示,根据明尼苏达心电图编码诊断的冠心病在糖尿病组为糖耐量正常组的10倍以上。多因素回归分析显示,在调整了年龄、性别、体重指数、吸烟和血压后,餐后2小时血糖浓度与冠心病呈显著正关联,表明在中国人群中糖尿病是冠心病的危险因素,有糖尿病或糖耐量异常的高血压病人,发生心血管病的危险大大增高。
⑧血浆纤维蛋白原:纤维蛋白原是凝血因素中唯一确定的冠心病和脑卒中的发病危险因素。在西方数组人群研究显示,纤维蛋白原最高3分位组冠心病的相对危险是最低3分位组的2倍。血浆纤维蛋白原水平在吸烟者显著高于不吸者,戒烟后纤维蛋白原水平很快降低。由于冠心病和缺血性脑卒中事件的发生和凝血因素有密切关系,中国人群吸烟率又很高,对于这一危险因素应予以重视。
⑨地区因素:我国高血压的患病率有显著的地区差别,多次调查都反映北方高于南方的趋势,冠心病和脑卒中发病率也呈现同样的差别,我国脑卒中发病率高于冠心病,这些特点可能和不同危险因素的水平以及环境因素有关,在高血压防治中应该加以注意。
⑩其他危险因素:上述各种与心血管病发病有关的因素都是在评定高血压病人发生心血管病的危险时应该考虑的因素。此外,有心血管病家族史,本人有心血管病史(例如,心衰,脑卒中或小卒中,心肌梗死或不稳定性心绞痛,左室功能不全等)或肾脏疾病史者,均可增加心血管病的发病危险,在决定高血压病人的治疗方针和强度时应加以考虑。
3１高血压的临床评价
对高血压患者的临床评价及实验室检查要求达到下述四个目的:①证实患者的血压确系长期增高,并查明其血压水平;②排除继发性高血压,或找出其病因;③明确患者有无靶器官损伤及定量估计其程度;④询问及检查患者有无可能影响预后及治疗的其他心血管病危险因素。
(1)病史:全面的病史采集仍为重要,应包括:
①家族史:询问患者有无高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中或肾脏病的家族史;
②病程:患高血压的时间、血压水平、是否接受过抗高血压治疗及其疗效和副作用如何;
③症状及过去史:目前及过去有无冠心病、心力衰竭、脑血管病、外周血管病、糖尿病、痛风、血脂异常、支气管痉挛、性功能异常和肾脏疾病等的症状或病史及其治疗情况;
④有无提示继发性高血压的症状;
⑤生活方式:仔细了解膳食中的脂肪、盐、酒摄入量,吸烟支数、体力活动量;询问成年后体重增加情况;
⑥药物致高血压:详细询问曾否服用可能升高血压的药物如口服避孕药、非固醇类抗炎药、甘草等;
⑦心理社会因素:详细了解可能影响高血压病程及疗效的个人心理、社会和环境因素,包括家庭情况、工作环境及文化程度。
(2)体格检查:全面的体格检查非常重要,除按下述方法仔细测量血压外,还应检查下述诸项内容:
①测量身高和体重,计算体重指数(BMI):BMI=体重(公斤)/身高(米)的平方[kg/m2];
②心血管系统检查:特别注意心脏大小、颈动脉、肾动脉、外周动脉病及主动脉缩窄表现及心力衰竭等表现;
③肺部检查:注意有无啰音和支气管痉挛;
④腹部检查:注意有无血管杂音、肾脏增大和其他肿块;
⑤眼底和神经系统检查:注意有无神经系统损伤。
(3)血压测量
测量血压是高血压诊断及评价其严重程度的主要手段。临床上通常采用间接方法在上臂肱动脉部位测得血压值。如果在其他部位测量血压,需要加以注明。
由于血压的特点是有明显波动性,需要于非同日的多次反复测量才能判断血压升高是否为持续性。目前使用以下三种方法评价血压水平。
①诊所偶测血压:诊所偶测血压是目前临床诊断高血压和分级的标准方法,由医护人员在标准条件下按统一的规范进行测量。具体的要求如下:
a１被测量者至少安静休息5分钟,在测量前30分钟内禁止吸烟和饮咖啡,排空膀胱。
b１被测量者取坐位,最好坐靠背椅;裸露右上臂,肘部置于与心脏同一水平。若疑有外周血管病,首次就诊时应测双臂血压。特殊情况下测量血压时可以取卧位或站立位;老人、糖尿病人及常出现体位性低血压情况者,应测立位血压。立位血压测量应在卧位改为站立位2分钟后。不论被测者体位如何,血压计应放在心脏水平。
c１使用大小合适的袖带,袖带内气囊至少应包裹80%上臂,大多数人的臂围25～35cm,宜使用宽13～15cm、长30～35cm规格的气囊袖带,肥胖者或臂围大者应使用大规格袖带,儿童用较小袖带。
d１将袖带紧贴缚在被测者上臂,袖带下缘应在肘弯上2１5cm。将听诊器的探头置于肘窝肱动脉处。
e１最好选择符合计量标准的水银柱式血压计进行测量。若使用机械式血压表或符合国际标准(BHS和AAMI)的电子血压计,需与水银柱式血压计同时测值校正。
f１测量时快速充气,气囊内压力应达到桡动脉搏动消失并再升高30mmHg(4１0kPa),然后以恒定速率(2～6mmHg/秒)缓慢放气。心率较慢时放气速率也较慢。获取舒张压读数后快速放气至零。
g１在放气过程中仔细听取柯氏音,观察柯氏音第Ⅰ时相与第Ⅴ时相水银柱凸面的垂直高度。收缩压读数取柯氏音第Ⅰ时相,舒张压读数取柯氏音第Ⅴ时相(消失音)。儿童、妊娠妇女、严重贫血、主动脉瓣关闭不全或柯氏音不消失者,以柯氏音第Ⅳ时相(变音)定为舒张压。
h１血压单位用毫米汞柱(mmHg),在正式出版物中注明毫米汞柱与千帕斯卡(kPa的换算关系,1mmHg=0１133kPa。
i１应相隔2分钟重复测量,取2次读数的平均值记录。如果2次测量的收缩压或舒张压读数相差>5mmHg,则相隔2分钟后再次测量,然后取3次读数的平均值。
②自我测量血压:自我测量血压是受测者在家中或其他环境里给自己测量血压,简称自测血压。自测血压可以提供日常生活状态下有价值的血压信息,在提示单纯性诊所高血压(即病人见到医护人员因紧张而引起的高血压或称白大衣性高血压)、评价降压效应、改善治疗依从性以及增强诊治的主动参与性方面具有独特优点。自测血压在评价血压水平和指导降压治疗上已成为诊所偶测血压的重要补充。
自测血压的具体方法与诊所偶测血压基本上相同。可以采用水银柱血压计,但必须培训柯氏音听诊法。一般推荐使用符合国际标准(BHS和AAMI)的上臂式全自动或半自动电子血压计,不推荐使用手腕式和指套式电子血压计。自测血压时,也以2次读数的平均值记录,同时记录测量日期、时间、地点和活动情况。一般而言,自测血压值低于诊所血压值。目前尚无统一的自测血压正常值,推荐135/85mmHg为正常上限参考值。
③动态血压监测:动态血压监测应使用符合国际标准(BHS和AAMI)的监测仪。受测者处在日常生活状态下。测压间隔时间为15～30分钟,白昼与夜间的测压间隔时间尽量时间。一般监测24小时。如果仅作诊断评价,可以只监测白昼血压。推荐以下参考标准正常值:24小时<130/80mmHg,白昼<135/85mmHg,夜间<125/75mmHg。正常情况下,夜间血压均值比白昼血压均值低10%～20%。
动态血压监测提供24小时中、白昼与夜间各时间段血压的平均值和离散度,能较敏感地、客观地反映实际的血压水平,能观察到血压变异性和血压昼夜变化的节律性,估计靶器官损害以及预后,比诊所偶测血压更为准确。因此,动态血压监测具有潜在的应用前景。临床上可用于诊断单纯性诊所高血压、顽固性高血压、发作性高血压或低血压、血压波动异常大(同次或不同次)等患者。并为临床研究(如正常及异常心血管调节机制、血压波动及夜间低血压的临床意义、新抗高血压药或联合用药治疗的降压时程及稳定性等)提供科学的手段。
自测血压和动态血压监测虽有上述优点,但其预后价值是否优于常规的血压测量方法,还未经前瞻性的,设对照的,样本大小适当和以病残率或死亡率为终点的临床试验评价过。因此目前它们不能取代常规测量方法,只宜作为后者的补充。所用的血压计应定期按标准化方案检测其性能及准确性。
(4)实验室检查:
①全血细胞计数
②尿常规:肉眼观察透明度,颜色及有无血尿;测蛋白、糖含量,镜检,测比重、pH值。
③血生化:钾、肌酐、空腹血糖、总胆固醇。
④心电图。
⑤其他:根据病史、体检及常规实验室检查结果,需要时(据患者的需要和可能)可进一步选择下列检查:高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、尿酸、血浆肾素活性、血浆醛固酮、尿儿茶酚胺、胸片。若临床疑及有靶器官损伤,提示左室肥厚或其他心血管病者,应做超声心动图,因为左室肥厚者心血管病危险增高。掌握这方面情况有助于治疗决策。同样,若疑及主动脉、颈动脉及外周动脉病,应检查血管超声图。若疑及肾脏疾病,应做肾超声图。
4１高血压的定义与分类
(1)按病人的血压水平分类:血压水平与心血管病危险呈连续性相关,高血压的定义是人为的。我国四次修订高血压定义,与目前国际上两个主要的高血压治疗指南的血压分类基本一致。1999年2月出版的WHO/ISH高血压治疗指南亦将高血压定义为:未服抗高血压药情况下,收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg,与JNC-Ⅵ指南相一致。WHO/ISH指南委员会的专家认为“期”有指病程进展阶段的涵义,而目前仅按血压水平分类,不反映病程,故用:“级”而不用“期”。除以1、2、3级(与前一版WHO/ISH指南中的轻、中、重相对应)取代JNC-Ⅵ中的1、2、3期;将临界高血压列为1级亚组,将收缩压≥140mmHg和舒张压<90mmHg单独列为单纯性收缩期高血压,将收缩压140～149mmHg,舒张压<90mmHg列为临界性单纯性收缩期高血压外,两个指南的分类标准相同。其中WHO/ISH指南强调,患者血压增高,决定应否给予降压治疗时,不仅要根据其血压水平,还要根据其危险因素的数量与程度;“轻度高血压”只是与重度血压升高相对而言,并不意味着预后必然良性。
本指南基本上采用《1999WHO/ISH高血压治疗指南》的分类标准。它将18岁以上成人的血压,按不同水平分类见表1。
患者收缩压与舒张压属不同级别时,应按两者中较高的级别分类;患者既往有高血压史,目前正服抗高血压药,血压虽已低于140/90mmHg,亦应诊断为高血压。
(2)按病人的心血管危险绝对水平分层:高血压患者的治疗决策不仅根据其血压水平,还要根据下列诸方面:①其他危险因素的存在情况;②并存的临床情况如糖尿病、心、脑、肾血管病;③靶器官损害;④患者的个人、医疗等情况。为了便于将危险性分层,WHO/ISH指南委员会根据“弗明汉心脏研究”观察对象(年龄45～80岁,平均60岁)的10年心血管病死亡、非致死性脑卒中和非致死性心肌梗死的资料,计算出某几项因素合并存在时对日后心血管事件绝对危险的影响,列于表2、表3。
表3按危险因素、靶器官损伤及并存临床情况的合并作用将危险量化为低危、中危、高危、很高危四档。每一档既反映疾病的绝对危险。各档内又因患者的危险因素的数量与严重性还有程度的不同。
①低危组:男性年龄<55岁、女性年龄<65岁,高血压1级、无其他危险因素者,属低危组。典型情况下,10年随访中患者发生主要心血管事件的危险<15%。临界高血压患者的危险尤低。
②中危组:高血压2级或1～2级同时有1～2个危险因素,病人应否给予药物治疗,开始药物治疗前应经多长时间的观察,医生需予十分缜密的判断。典型情况下,该组患者随后10年内发生主要心血管事件的危险约15%～20%,若患者属高血压1级,兼有一种危险因素,10年内发生心血管事件危险约15%。
③高危组:高血压水平属1级或2级,兼有3种或更多危险因素、兼患糖尿病或靶器官损伤患者或高血压水平属3级,无其他危险因素患者属高危组。典型情况下,他们随后10年间发生主要心血管事件的危险约20%～30%。
④很高危组:高血压3级同时有1种以上危险因素或TOD,或高血压1～3级并有临床相关疾病,典型情况下,随后10年间发生主要心血管事件的危险最高,达≥30%,应迅速开始最积极的治疗。
4１高血压的治疗
(1)治疗目标:治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险。这就要求医生在治疗高血压的同时,干预患者检查出来的所有可逆性危险因素(如吸烟、高胆固醇血症或糖尿病),并适当处理病人同时存在的各种临床情况。危险因素越多,其程度越严重,若还兼有临床情况,主要心血管病的绝对危险就更高(见表3),治疗这些危险因素的力度应越大。
心血管病危险与血压之间的相关呈连续性,在正常血压范围并无最低阈。因此抗高血压治疗的目标是将血压恢复到140/90mmHg以下。HOT研究中将病人随机分入降压使舒张压≤90、85或80mmHg,三组间心血管病危险的降低虽未见明显差异,但分入较低目标血压组的糖尿病人的心血管病危险明显降低。故糖尿病人应降压至<130/85mmHg,老年人至少降压至正常高值(140/90mmHg)。自测血压日间收缩压应较门诊低10～15mmHg,舒张压低5～10mmHg。
高危的病人,血压降至目标水平及对于其他危险因素的治疗尤其重要,故表3按心血管总危险将病人分层,不但有利于决定什么样的病人应开始给予抗高血压治疗,还有助于确定病人的降压目标及达到此目标所要求的治疗力度。
(2)治疗策略:
①按低危,中危,高危及很高危分组:检查病人及全面评估其总危险谱后,判断病人属低危、中危、高危或很高危。
高危及很高危病人:无论经济条件如何,必须立即开始对高血压及并存的危险因素和临床情况进行药物治疗。
中危病人:先观察3～6个月患者的血压及其他危险因素的变化,进一步了解情况,然后决定是否开始药物治疗。
低危病人:监测血压及其他危险因素6～12个月,然后决定是否开始药物治疗。
治疗方针既定,医生应为各例病人制定具体的全面治疗方针:监测病人的血压和各种危险因素;改变生活方式,所有病人,包括需予药物治疗的病人均应改变生活方式;药物治疗,降低血压,控制其他危险因素和临床情况。
②如何评估降压治疗的效果:
a１治疗的绝对与相对效益:
定义:治疗的相对效益是指临床试验的组间疾病事件发生率的比例差异(如Syst-China中治疗组与安慰剂组相比,收缩压下降9１1mmHg,舒张压下降3１2mmHg,卒中相对危险为0１62,危险降低了38%),而治疗的绝对效益是指用某药物治疗多少病人方能防止1例主要事件的发生(如Syst-China中卒中的绝对效益是每治疗1000个病人5年可减少39例卒中)。意义:根据随机化临床试验结果的相对效益可用以指导其他人群采用此种治疗时进行相对效益的估算。但降低血压临床试验估计出的绝对效益则无此可能,因为病人的危险分层不同。临床试验一般选入的病人平均危险降低,不同于日常临床实践中治疗的病人有各种的危险分层。
较合理的估计绝对效益的方法:一方面根据临床试验所反映的相对危险降低程度,同时根据具体病人的疾病绝对危险降低程度进行估计(表4)。
b１抗高血压治疗对心血管病危险的绝对效益:据西方大量随机化对照的临床试验结果,收缩压每降低10～14mmHg和舒张压每降低5～6mmHg,脑卒中减少2/5,冠心病减少1/6,人群总的主要心血管事件减少1/3。据我国4项临床试验的综合分析收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg,脑卒中减少36%,冠心病减少3%,人群总的主要心血管事件减少34%。现有的抗高血压药物,单独用其中之一治疗1级高血压,多数能降低收缩压约10mmHg,舒张压约5mmHg。2,3级高血压病人,可能使血压持续降低20/10mmHg或更多,尤其是药物合并治疗时。
这样的血压降低对心血管病(CVD)危险(致命及不致命脑卒中或心肌梗死)的绝对效益,估计如下:
病人的危险分层高低不同,治疗的绝对益处亦大小不一。越高危者受惠于治疗越大。低危组病人获益最少,每治疗1000病人一年仅防止5例以下事件。很高危组病人获益最大,每治疗1000病人一年防止至少17事件。
治疗对脑卒中及冠心病的绝对效益因心衰及肾脏疾病的绝对效益较小而显得更为突出。
上述效益是基于一些临床试验的相对危险的降低。
c１文献评估治疗效果偏低的原因:文献报道的许多临床试验的结果,一般地都对治疗效果估计得偏于保守,没有充分估计治疗的潜在效果。因为:
临床试验过程中常有组间交叉,治疗组中有一定比例病人停止了治疗,而对照组中又有一定比例的病人开始该种药物治疗,这样的交叉,常使治疗组与对照组舒张压之差别平均减少1～2mmHg,因而行多临床试验所估计的降压治疗对脑卒中及冠心病危险的减少往往小于实际。
临床实践中,高血压病人接受的是多年的长期治疗,而临床试验的治疗平均仅5年,后者反映治疗后危险的相对减少可能小于前者。
许多临床试验选入低危病人,而在真实的日常医疗实践中所治疗的病人有低危,亦有中危、高危及很高危。典型情况下,危险分层较高危的病人的治疗绝对效果很可能大于临床试验的结果。
(3)非药物治疗:
非药物治疗包括改善生活方式,消除不利于心理和身体健康的行为和习惯,达到减少高血压以及其他心血管病的发病危险,具体内容包括:
①减重:建议体重指数(kg/m2)应控制在24以下。减重对健康十分有利,如在人群中平均体重下降5公斤,高血压患者体重减少10%,则可使胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症和左心室肥厚改善。减重的方法一方面是减少总热量的摄入,强调少脂肪并限制过多碳水化合物的摄入,另一方面则需增加体育锻炼如跑步、太极拳、健美操等。在减重过程中还需积极控制其他危险因素,饮酒的超重者需戒酒,老年高血压则需严格限盐等。减重的速度可因人而异,但首次减重最好达到减轻5公斤以增强减重信心,以后再根据自觉的症状和有关指标决定进一步减重的速度和目标。
②采用合理膳食:根据我国情况对改善膳食结构预防高血压提出以下建议:
a１减少钠盐:WHO建议每人每日食量不超过6g。我国膳食中约80%的钠来自烹调或含盐高的腌制品,因此限盐首先要减少烹调用盐及含盐高的调料,少食各种咸菜及盐腌食品。
b１减少膳食脂肪:补充适量优质蛋白质有的流行病学资料显示,即使不减少膳食中的钠和不减重,如能将膳食脂肪控制在总热量25%以下,P/S比值维持在1,连续40天可使男性SBP和DBP下降12%,女性下降5%。中国一组北京与广州流行病学的资料对比,广州男女工人血压均值、患病率、发病率明显低于北京,除北京摄取高钠高脂肪外,可能与广州膳食蛋白质特别是鱼类蛋白质量高有关,建议改善动物性食物结构,减少含脂肪高的猪肉,增加含蛋白质较高而脂肪较少的禽类及鱼类。蛋白质占总热量15%左右,动物蛋白占总蛋白质20%。
c１注意补充钾和钙MRFIT(Multipleriskfactorinterventiontrial):资料表明钾与血压呈明显负相关,这一相关在INTERSALT研究中被证实。但在近期TOHP(Trialsofhypertensionprevention)第一阶段发现只有很少作用,中国膳食低钾、低钙,应增加含钾多含钙高的食物,如绿叶菜鲜奶豆类制品等。
d１多吃蔬菜和水果:研究证明增加蔬菜或水果摄入,减少脂肪摄入可使SBP和DBP有所下降。素食者比肉食者有较低的血压,其降压的作用可能基于水果、蔬菜、食物纤维和低脂肪的综合作用。
e１限制饮酒:尽管有证据表明小量饮酒可能减少冠心病发病的危险,但是饮酒和血压水平以及高血压患病率之间却呈线性相关,因此不提倡用小量饮酒预防冠心病,提倡高血压患者应戒酒,因饮酒可降低降压药物的药效。建议男性如饮酒,每日饮酒的酒精量应少于20～30g(约合40度白酒1两),女性则应少于10～15g(约合40度白酒半两)。
③增加体力劳动:每年参加运动的人特别是中老年人和高血压患者在运动前最好了解一下自己的身体状况,以决定自己的运动种类、强度、频度和持续运动时间。对中老年人应包括有氧、伸展及增强肌力练习三类,具体项目可选择步行、慢跑、太极拳、门球、气功及迪斯科等。运动强度须因人而异,按科学锻炼的要求,常用运动强度指标可用运动时最大心率为180(或170)减去平时心率,如要求精确则采用最大心率的60%～85%作为运动适宜心率,需在医师指导下进行。运动频度一般要求每周3～5次,每次持续20～60分钟即可,可根据运动者身体状况和所选择的运动种类以及气候条件等而定。
④减轻精神压力:保持平衡心理长期精神压力和心情抑郁是引起高血压和其他一些慢性病的重要原因之一,对于高血压患者,这种精神状态常使他们采用不健康的生活方式,如酗酒、吸烟等,降低或对抗了高血压治疗的顺应性。对有精神压力和心理不平衡的人,改变他们的精神面貌需做长期细致的工作。一方面靠政府与政策的力量改善大环境,另一方面则靠家属与社区医师做耐心劝导,帮助这些人参与社交活动,如参加体育锻炼、绘画等,在社团活动中倾诉心中的困惑,得到同龄人的劝导和理解。
⑤其他方面:对高血压患者来说戒烟也是重要的,虽然尼古丁只使血压一过性地升高,但它降低服药的顺应性并增加降压药物的剂量,根据上述建议防治高血压的非药物措施归纳于表。
(4)高血压的药物治疗:各种抗高血压药物对某些特殊病人均各有其有利及不利作用。
迄今完成的大量随机化临床试验亦还不足以说明产生同等降压效益的药物会有不同效果。但治疗高血压取得的效益是某种药物的特殊作用而不仅是血压降低本身的证据也正在积累。高血压药物治疗取得的效益,除降低血压外,某些药物是否还另有作用?资料在积累中。HOPE研究似提示有此可能。
降压药物治疗原则:药物治疗降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率,防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。目前用于治疗高血压的药物品种繁多,作用各异,但其治疗高血压的共同指标为降低血压。
根据目前的认识,药物治疗高血压应采取以下原则:
a１采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最小。如有效,可以根据年龄和反应逐步递增剂量以获得最佳的疗效。
b１为了有效地防止靶器官损害,要求一天24小时内降压稳定,并能防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病发作。要达到此目的,最好使用一天一次给药而有持续24小时降压作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50%,即给药后24小时仍保持50%以上的最大降压效应,此种药物还可增加治疗的依从性。
c１为使降压效果增大而不增加不良反应,用低剂量单药治疗疗效不够时可以采用两种或两种以上药物联合治疗。
②降压药物种类:当前用于降压的药物主要为以下六类,即利尿药、β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Ⅰ)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂和α-阻滞剂。
③降压药的选用:降压治疗药物的选用应根据治疗对象的个体状况,药物的作用、代谢、不良反应和药物相互作用,参考以下各点做出决定:
a１治疗对象是否存在心血管危险因素。
b１治疗对象是否已有靶器官损害,心血管疾病(尤其是冠心病)、肾病、糖尿病的表现。
c１治疗对象是否合并有受降压药影响的其他疾病。
d１与治疗合并疾病所使用的药物之间有无可能发生相互作用。
e１选用的药物是否已有减少心血管病发病率与死亡率的证据及其力度。
f１所在地区降压药物品种供应与价格状况及治疗对象的支付能力。
由于治疗对象存在对药物反应的个体差异,除对其临床状况可以作出分析外,对疗效和不良反应在用药前颇难预料。因此,可先用一类药物,如达到疗效而不良反应少,可继续应用。如疗效不满意,则改用另一类药物,或按合并用药原则加用另一类药物;如出现不良反应而不能耐受,则改用另一类药物。在考虑一类药物的取舍时,应在应用达到充分剂量之后。
④一线用药:降压药的选择主要取决于药物对患者的降压效果和不良反应(表8)。对每个具体患者来说,能有效控制血压并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。在选择过程中,还应该考虑患者靶器官受损情况和有无糖尿病、血脂、尿酸等代谢异常,以及降压药与其他使用药物之间的相互作用。另外影响降压药选择的重要因素是患者的经济承受能力和药物的供应状况,就目前我国的医疗经济现状和较低的治疗率而言,尽可能在一般高血压患者推荐使用价廉的降压药物,首先提高治疗率,然后在此基础上逐步提高控制率。
根据已有的国内外临床试验和有关研究证据,从提高降压疗效、减少并发症、改善生活质量的角度,在我国通过降压治疗尤其大幅度地降低脑卒中的发病率与死亡率,临床医师可以根据具体患者的病情首先选择利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体(AT1)和拮抗剂,或者由上述药物组成的固定剂量复方降压制剂。a１利尿剂:利尿剂主要用于轻中度高血压,尤其在老年高血压或并发心力衰竭者,但痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用。小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。药物可选择使用双氢氯噻嗪(Hydrochlorothizide)12１5mg,每日1～2次;吲哒帕胺(Indapamide)1１25～2１5mg,每日1次。呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰竭时。
b１β-阻滞剂:β-阻滞剂主要用于轻中度高血压,尤其在静息时心率较快(>80次/分)的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用。可选择使用美托洛尔(Metoprolol)50mg,每日1～2次;阿替洛尔(Atenolol)25mg,每日1～2次;比索洛尔(Bisoprolol)2１5～5mg,每日1次;倍他洛尔(Betaxolol)5～10mg,每日1次。β-阻滞剂可用于心衰,但用法与降压完全不同,应加注意。
c１钙拮抗剂:钙拮抗剂可用于各种程度的高血压,尤其在老年高血压或合并稳定型心绞痛时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。优先选择使用长效制剂,例如非洛地平(Felodipine)缓释片5～10mg,每日1次;硝苯地平(Nifedip-ine)控释片30mg,每日1次;氨氯地平(Amlodipine)5～10mg,每日1次;拉西地平(Lacidipine)4～6mg,每日1次;维拉帕米(Vera-pamil)缓释片120～240mg,每日1次。一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg,每日2～3次。慎用硝苯地平速效胶囊。
d１血管紧张素转换酶抑制剂:血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病,或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。妊娠和肾动脉狭窄、肾功能衰竭(血肌酐>265μmol/L或3mg/dl)患者禁用。可以选择使用以下制剂:卡托普利(Capto-pril)12１5～25mg,每日2～3次;依那普利(Enalapril)10～20mg,每日1～2次;培哚普利(Perindopril)4～8mg,每日1次;西拉普利(Cilazapril)2１5～5mg,每日1次;苯那普利(Benazepril)10～20mg,每日1次;雷米普利(Ramipril)2１5～5mg,每日1次;赖诺普利(Lisinopril)20～40mg,每日1次。
e１血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂,例如氯沙坦(Losartan)50～100mg,每日1次,缬沙坦(Valsar-tan)80～160mg,每日1次１适用和禁用对象与ACE-Ⅰ相同,目前主要用于ACE-Ⅰ治疗后发生干咳的患者。
⑤降压药的联合应用:近年来研究认为,为了最大程度取得治疗高血压的疗效,就要求更大程度地降低血压,而做到这一点单药治疗常力不能及,或是剂量增大而易出现不良反应。国际大规模临床试验证明,合并用药有其需要和价值。合并用药可以用两种或多种降压药,每种药物的剂量不大,药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用,其不良使用可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并用药时所用的药物种数不宜过多,过多则可有复杂的药物相互作用。因此,药物的配伍应有其药理学基础。现今认为比较合理的配伍为:a１ACE-Ⅰ(或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)与利尿药;b１钙拮抗剂与β-阻滞剂;c１ACE-Ⅰ与钙拮抗剂;d１利尿药与β-阻滞剂。e１α-阻滞剂与β-阻滞剂。合理的配方还应考虑到各药作用时间的一致性。合并用药可以采用各药的按需剂量配比,其优点是易根据临床调整品种和剂量,另一种是采用固定配比的复方,其优点是方便,有利于提高病人的顺从性。1959年以来我国自行研制生产了多种复方制剂。如复方降压片、降压静、降压0号等等,多采纳六七十年代阶梯治疗药物,以利血平、血压达静、双氢克尿噻为核心。因其降压有一定效果,服用方便且价格低廉,在各医疗单位,尤其人群防治中已广泛应用多年,面对八十年代以来新药的不断涌现,我国对新的复方降压药亟待加以研究以适应新形势的需要。
⑥其他药物治疗:治疗的目标是减少总的心血管病危险性。治疗高血压病人的其他危险因素和存在的临床疾病也同样重要。因此,如有糖尿病,高胆固醇醇血症、冠心病、脑血管病或肾脏疾病合并存在时,经治医师应请有关专科检查,或者对上述疾病制订适宜的生活方式和药物治疗。
a１抗血小板治疗:阿司匹林或其他抗血小板药药物的应用已被证明可减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心病事件、脑卒中和心血管病死亡的危险。根据HOT研究,如果血压已得到严格的控制,或者是高冠心病的高血压病人,且没有胃肠道和其他部位出血危险,可推荐较小剂量的阿司匹林治疗。
b１伴脂质代谢紊乱,调理血脂质:脂质代谢紊乱常与高血压伴随,并使高血压危险性增加,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平增加,伴随冠心病和缺血性脑卒中的危险。对伴脂质代谢紊乱患者,应加以重视并积极治疗。
改善生活方式应是首要者:减少饱和脂肪酸、胆固醇、食盐、酒精摄入、减轻体重、加强身体锻炼。避免使用可影响血脂的降压药。大剂量的利尿剂(噻嗪类和袢利尿剂)至少在短期内可升高血清胆固醇和甘油三酯,小剂量的利尿剂则可避免这类影响。α-阻滞剂能一过性增高甘油三酯,并降低高密度脂蛋白胆固醇,但仍显示出能减少猝死和总死亡率,以及防止心肌梗死再发的作用。影响血脂比较小者有:钙拮抗剂、ACEI、血管紧张受体拮抗剂、β-受体阻滞剂和咪唑啉受体激动剂等。
经饮食调控后,胆固醇仍增高者,首选HMG-COA还原酶抑制剂(他汀类)治疗,随着低密度脂蛋白胆固醇的降低,有防治冠心病的作用。血甘油三酯增高者,可首选贝特类药物治疗,也可选用其他种类的调血脂药物。
(5)治疗随诊:
①随诊的目的及内容:病人开始治疗后的一段时间,为了评估治疗反应,使血压稳定地维持于目标水平须加强随诊,诊视的相隔时间须较短。
随诊中除密切监测血压及病人的其他危险因素和临床情况的改变以及观察疗效外,还要与病人建立良好的关系,向病人进行宣教:
让病人了解自己的病情,包括高血压、危险因素及同时存在的临床情况,了解控制血压的重要性,了解终生治疗的必要性。为争取药物治疗取得满意疗效,随诊时应强调按时服药,让病人了解该种药物治疗可能出现的副作用,后者一旦出现,应及早报告。
深入浅出地耐心向病人解释改变生活方式的重要性,使之理解治疗意义,自觉地付诸实践,长期坚持。随诊间隔:随病人的总危险分层及血压水平而定。
若病人血压升高仅属正常高值或1级,危险分层属低危(表3),仅服一种药物治疗,可安排6个月随诊一次;较复杂病例随诊的间隔应较短,经治疗后,血压降低达到目标,其他危险因素得到控制,可以减少随诊次数。若治疗6个月,血压仍未达目标,应考虑将病人转至高血压专科门诊。
应特别强调的是:暂时决定不予药物治疗的病人应同样定期随诊和监测,并按随诊结果考虑是否给予抗高血压药物,以免延误。
减药:高血压病人一般须终生治疗。病人经确诊为高血压后若自行停药,其血压(或迟或早)终将回复到治疗前水平。但病人的血压若已长期控制,可以试图小心、逐步地减少服药次数或剂量。尤其是认真地进行着非药物治疗,密切地观察着改进生活方式进度和效果的病人。病人在试行这种“逐步减药”时,应十分仔细监测血压。
记录:一般高血压病人的治疗时间长达数十年,治疗方案很可能多次变换,包括药物的选择。最好建议病人详细记录其用过的治疗及疗效。医生则更应为经手治疗的病人保存充分的记录,随时备用。
②剂量的调整:对大多数非重症或急症高血压,要寻找其最小有效剂量且能耐受的药物,也不宜降压太快。故开始试给小剂量药物,经1个月后,如疗效不够而不良反应少或可耐受,则可增加剂量。如出现不良反应不能耐受,则改用另一类药物。随访期间血压的测定应在每天的同一时间。对重症高血压,须及早控制其血压,可以较早递增剂量和合并用药。随访时除病人主观感觉外,还要作必要的化验检查,以了解靶器官状况和有无药物不良反应。对于非重症或急症高血压,经治疗血压长期稳定达一年以上后,可以考虑减少剂量,目的为减小药物的可能副作用,但以不影响疗效为前提。
6１特殊人群
(1)老年高血压:欧美国家一般以65岁为老年的界限。中华医学会老年医学学会1982年根据世界卫生组织西太平洋地区会议所定而提出的老年界限为>60岁。
大量随机化临床试验均反映老年人高血压治疗是有益的,即使是单纯收缩期高血压也应治疗,据SHEP、Syst-Eur,Syst-China等单纯收缩期高血压临床试验的综合分析,降压治疗可使脑卒中事件下降33%,冠心病事件下降23%。
老年人降压治疗用药:大量随机化临床试验均已明确,各年龄段(<80岁)高血压病人均受益于利尿剂、钙拮抗剂、β-阻滞剂、ACE-Ⅰ等抗高血压药物的治疗。STONE研究应用的是国产的硝苯地平,Syst-China研究则应用国产的尼群地平,这些药都有效且不昂贵。
②关于高龄老人的降压治疗:现有的大规模临床试验所观察的老年病人,高龄病人并不多。STOP-Ⅰ和STOP-Ⅱ选入病人的年龄为70至84岁,但80岁以上者不多。HYVET所研究者为≥80岁,应用的药物为ACE-Ⅰ及利尿剂,目前研究正在进行。尚缺乏直接资料说明降低血压对高龄老人的影响,不同的血压水平对他们的预后意义亦未明了,高龄老人进行降压治疗是否同样得益?抗高血压治疗对高龄老人的意义如何?尚有待研究。
(2)妊娠高血压:
①妊娠高血压综合征:(PregnancyInducedHypertension,PIH)
A１定义:妊娠20周后,孕妇发生高血压,蛋白尿及其水肿称为妊娠高血压综合征。
蛋白尿:单次尿蛋白检查≥30mg,至少2次,间隔6小时,或24小时尿蛋白定量0１3g。
水肿:体重增加>0１5kg/周为隐性水肿。按水肿的严重程度可分为(+):局限踝部及小腿,(++):水肿延及大腿,(+++):水肿延及会阴部及腹部。
妊娠高血压:仅有高血压,伴或不伴有水肿,不伴有蛋白尿。
先兆子痫是多系统受累的情况,主要的母体异常发生于肾、肝、脑及凝血系统,由于胎盘血流减少可引起胎儿生长迟缓或胎死宫内。
轻度先兆子痫:有高血压并伴有蛋白尿的存在。
重度先兆子痫:血压≥160/110mmHg;蛋白尿≥3克/24小时;伴有头痛,视物不清,恶心,呕吐,右上腹疼痛;眼底不仅有痉挛还有渗出,或出血;肝、肾功能异常,或有凝血机制的异常;伴有心衰或/及肺水肿的存在。
子痫:妊娠高血压综合征的孕产妇发生抽搐。
妊娠高血压综合征的处理:
B１2
a１加强母儿监测:
母亲:血压,体重,尿量,尿蛋白,红细胞压积,血小板,肝、肾功能,凝血功能,眼底
胎儿:子宫底高度,腹围;B超声测量胎儿双顶径,腹围,股骨长度及羊水量;胎心监护无激惹试验;前者阴性时做催产素激惹试验。
b１治疗三原则:
镇静防抽、止抽:常用的药物有:硫酸镁:用者剂量取决于体重及尿量。尿量<600ml/24小时;呼吸<16次/分;腱反射消失,需及时停药。镇静剂:常用有冬眠Ⅰ号1/3量肌肉注射,6小时1次;或安定10mg肌肉注射,或静脉缓慢推注,6小时一次。
积极降压:见下。
终止妊娠:轻度妊娠高血压综合征:在严密的母、儿监测下,至妊娠37周,若病情仍不好转,可根据产科情况决定终止妊娠的方法。重度妊娠高血压综合征:胎龄>37周,及时终止妊娠,胎龄<35周促胎肺成熟后,终止妊娠。
终止妊娠的方式取决于产科的情况。
②降压药的应用:
当血压升高>170/110mmHg时,积极降压,以防中风及子痫发生。究竟血压降至多低合适,目前尚无一致的意见。
a１常用于紧急降压的药物:
硝苯地平(Nifedipine):10mg口服,60分钟后必要时再给药。
拉贝洛尔(Labetolol):25～100mg加入5%葡萄糖20～24ml,静脉推注。15分钟后可重复。
肼苯达嗪(Hydralazine):5mg加5%葡萄糖20ml静脉缓慢推注,每5分钟测血压一次,20分钟后,若血压仍>160/110mmHg,可重复给药5～10mg。若舒张压降至90mmHg或以下停药
b１常用缓慢降压的药物:
氧烯洛尔(Oxprenolol)。
品多洛尔(Pindolol)。
阿替洛尔(Atenolol):100mg,1次/日。长期使用β-受体阻断剂,有引起胎儿生长迟缓的可能。
甲基多巴(Methyldopa):0１25～0１5,3次/日。
派唑嗪(Prazosin)。
肼苯达嗪(Hyfralazine):口服25～50mg,3次/日。
伊拉地平(Isradipine):2１5mg,2次/日。
c１孕期不宜使用的降压药:
ACE-1:可能引起胎儿生长迟缓,羊水过少,或新生儿肾衰,亦可能引起胎儿畸形。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1受体拮抗剂):副作用同上。利尿剂:可进一步减少血容量,使胎儿缺氧加重。
d１妊娠高血压综合征的预后:胎儿可发生宫内生长迟缓,胎死宫内,出生时发生新生儿窒息;孕产妇可发生胎盘早期剥离导致弥漫性血管内凝血及/或急性肾功能衰竭;心衰、肺水肿;HELLP综合征(溶血性贫血,肝酶升高,血小板减少,肝包膜下出血,肝破裂)。子痫抽搐后可发生脑水肿,脑出血及脑疝,甚至引起孕产妇死亡。
(3)同时患脑血管病或心脏病:
①脑血管病:我国PATS研究表明发生过脑卒中或TIA(一过性脑缺血)的病人,脑血管事件复发率为每年4%,发生冠心事件的危险也高,与血压水平有直接关系,如中度降压,则危险亦有相当的降低。因此,曾发生过脑卒中的高血压患者应接受认真的降压治疗。有几项临床试验结果反映,该类病人接受降压治疗,脑卒中危险的减少与未发生过脑卒中者近似。因该类病人按危险分层,属很高危层,故治疗的绝对裨益更大。至于血压不高的脑卒中或TIA后病人能否受益于降压治疗,有待PATS亚组分析和PRO-GRESS的研究(培哚普利防止复发性卒中研究)结果来解答上述问题。
②冠心病:冠心病人再次发生事件的危险极高。发生过心肌梗死或不稳定心绞痛的病人发生冠心病猝死或不致命心肌梗死的危险高达每年5%以上。它们均与血压有直接关系。兼患冠心病与高血压的患者接受降压治疗的资料虽不多,但β-阻滞剂、钙拮抗剂等许多较常用的降压药都曾广泛应用于各种不同情况的冠心病人,虽然并非用于降低血压。临床试验反映β-阻滞剂减少急性心肌梗死病人再梗死及心血管死亡约1/4;几项大规模的临床试验反映,ACE-Ⅰ用于心衰或左室功能不良病人,心肌梗死或猝死危险减少约1/5。分别用这两种药的多项临床试验均反映它们对冠心事件的减少似乎不仅是由于血压的降低,可能还有其他的一些心脏保护作用。
国外研究曾提示异搏定和地尔硫卓可减少心肌梗死的危险,但立即释放的硝苯地平却增加危险。钙通道拮抗剂作为药物的一类,总的看来能否减少复发性冠心事件,尚未明确。目前已有几项进行中的研究观察异搏定、地尔硫卓和长效双氢吡啶类钙通道拮抗剂用于高血压合并冠心病者,它们的结果可望对此问题有较明确的答案。至于无心衰或左室功能不良的高危病人,服ACE抑制剂,是否亦能减少事件,有待HOPE研究(HeartOutcomePreventionEvaluation)结果的正式发表来阐明。
(4)高血压合并心力衰竭的治疗
长期的高血压使左室负荷过重,左室肥厚,导致左室衰竭,这在合并有冠心病的患者更易发生。左室衰竭后肺循环的高压使右室负荷亦加重,终于使全心衰竭。
在早期,左室收缩功能尚好,但由于心室肥厚或合并的冠心病,使左室舒张功能减退,即舒张期左心衰。此期间左室EF(射血分数)值尚好,超声心动图可见E/A比值降低,心电图可见左室肥厚,病人可无明显的症状。治疗措施应积极降低血压。控制体重及限制盐量也有助于减少左室肥厚。研究反映降压药物中ACE-Ⅰ更有助于逆转左室肥厚或阻止肥厚加重。
左室功能减退进一步发展则出现收缩期心衰,即充血性心力衰竭。先为左心,继为全心衰。EF值低于正常,病人有左、右心衰的症状及体征。治疗措施宜合并使用利尿剂及ACE-Ⅰ。利尿剂有效地改善临床症状,剂量充足的ACE-Ⅰ和β-阻滞剂已在大规模的临床试验中证明能降低心衰的死亡率和心血管事件的发生率。最近研究反映,在常规心衰治疗基础上,加用β-阻滞剂,从小剂量开始,缓慢增加达到治疗剂量,有助于降低心衰病人的死亡率及再住院需要。充血性心衰发生后降压药物需按心衰治疗,对药物种类和剂量加以调整。临床试验反映,钙拮抗剂对心衰病人无益,如必需继续使用二氢吡啶类钙通道阻断剂,可选用氨氯地平或非洛地平。如ACE-Ⅰ副反应过大,则可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代之。
(5)高血压合并糖尿病:糖尿病患者发生高血压的是非糖尿病患者的1１5～2倍,糖尿病患者约50%合并高血压。大血管与微血管均累及是冠心病、脑卒中和肾功能衰竭、心力衰竭的重要危险因素。
不兼患高血压的糖尿病患者,可望长期存活。1型糖尿病(WHO建议取消胰岛素依赖型及非胰岛素依赖型的提法)较少,2型糖尿病较多(占90%以上),二者合并高血压的机制不同。1型糖尿病早期血压多正常,多年后合并微血管病变可发生糖尿病肾病使血压升高,属肾性高血压。2型糖尿病也可发生肾病,但高血压往往发生在糖尿病之前,属原发性高血压。在患肾病以后血压可进一步升高。糖尿病合并自主神经功能紊乱时血压波动较大,应多次测量血压或动态血压监测有利于明确诊断。原发性高血压和2型糖尿病多发生在老年人,单纯收缩期高血压较多见,可致体位性低血压,应注意测卧位、坐位、立位血压。
已有临床试验证明及早发现和控制病人的血糖和血压有利于防治或延缓冠心病、脑卒中和糖尿病肾病的发生和发展。1型糖尿病患者经长期应用胰岛素严格控制血糖能明显减少或延缓微血管合并症(如肾病、视网膜和周围神经病)。2型糖尿病患者经荟萃分析也有类似效果。无论1型或2型糖尿病患者经长期严格控制血糖可改善血脂(降低LDL-C),减少大中血管动脉粥样硬化的发病率。虽然多数2型糖尿病患者在早期可以通过控制饮食增加体育运动来控制血糖,最终往往需要口服降糖药。如后者仍不能有效地控制血糖或在应激状态时,应考虑胰岛素治疗。
糖尿病患者控制血糖的目标:空腹血糖:5１1～6１1mmol/L(91～110mg/dl);餐后血糖:7１0～7１8mmol/L(126～140mg/dl);糖化血红蛋白(HbAic),6１0%～7１0%。
降压治疗:最近研究反映,兼患高血压和糖尿病的患者,血压降至更低目标水平(DBP<80mmHg),有利于降低心血管事件危险。
临床医师近年来认识到糖尿病常与高血压、异常脂蛋白血症、肥胖和血小板凝血机制异常等并存,其因果关系不详,共同的病理生理基础可能是胰岛素抵抗。综合性防治上述代谢异常及戒烟尤为重要。
血压超过140/90mmHg在非药物治疗的基础上给予降压药物治疗,希望能下降到130/85mmHg以下。
糖尿病患者常合并性功能不全、血脂异常、位置性低血压、肾功能不全、冠心病和胰岛素抵抗。选择降压药时应兼顾或至少不加重这些异常,此点与非糖尿病人有所不同。首选的有血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Ⅰ)、钙拮抗剂,需要时可加用小剂量利尿剂和β-受体阻滞剂。一般认为这些药物不引起胰岛素敏感性、血糖和血脂代谢的异常。已有临床试验证明ACE-Ⅰ能防止或改善糖尿病肾病的发生和发展。如患者不能耐受ACE-Ⅰ可选用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。对β-受体阻滞剂的应用尚有争论,有人认为它可使糖尿病人的运动耐力减退、性功能差、影响血糖、脂质代谢和胰岛素敏感性;接受胰岛素治疗的患者如出现代血糖时可能掩盖临床症状,故除非合并心肌梗死,一般应慎用。
(6)肾脏损害:肾脏是高血压损害的主要靶器官之一,同时又是血压调节的重要器官。若高血压一旦对肾脏造成损害,又可以因肾脏对体液平衡调节以及血管活性物质等代谢障碍,加剧了高血压的严重程度。在各种原发或继发性肾实质性疾病中,包括各种肾小球肾炎,糖尿病肾病,梗阻性肾病等,合并高血压者可达80%～90%。无论何种病因所致的肾脏损害,控制高血压对于防止肾脏病变的持续进展都起到十分关键的作用。
通常使用的肾功能检查包括血尿素氮、肌酐水平的测定,一般只能在肾脏损害较严重时方得到反映,尿常规检查中蛋白尿的出现往往早期能显示肾脏损害的存在,尿微量白蛋白测定则可检查出更早期的肾脏损害。
伴有肾脏损害或有蛋白尿的患者(24小时尿蛋白>1克),控制血压宜更严格。有研究建议血压应控制到125/75mmHg,但应避免使血压过急的下降,同时注意观察在血压下降时肾功能的变化。在同等降低血压的前提下各种不同降压药物对延缓肾脏病变的进展影响可能完全一致。有一些研究提示使用ACE-Ⅰ对蛋白尿的减少以及延缓肾脏病变的进展有利。
7１高血压的社区防治
高血压流行是一个群体现象,群体的疾病应该用群体的方法来防治。国内外经验表明控制高血压最有效的方法是社区防治。社区防治应采用“高危人群策略”(只对高血压病人进行检出,进行治疗减少并发症)和“全人群策略”(对全体人群进行预防,减少发病)相结合的方法。社区高血压防治计划的根本目的是:在社区人群中实施以健康教育和健康促进为主导,以高血压防治为重点的干预措施,提高整个人群的健康水平和生活质量。其主要目标是在一般人群中预防高血压的发生;在高危人群中降低血压水平,提高高血压病人的管理率、服药率和控制率,最后减少并发症的发生。社区控制计划成功的三个关键因素是:公众教育、专业医护人员教育和高血压病人教育。
(1)社区防治的组织形式和实施:根据我国国情和社会经济发展特点及过去的经验,社区防治通常的组织形式是由当地政府(区、县、乡政府)领导、主管部门(卫生局、医院等)领导和专业医护人员以及基层社区组织(街道、村)和卫生人员组成三结合的防治网。社区防治计划应当融入到本社区的社会生活中去,并使各种防治活动成为当地常规卫生工作的一部分。全社区和个人的参与是防治计划成功的关键。防治网主要工作范围包括:
①健康教育:主要方法是面对面的教育(常用于高危人群)和利用媒体(常用于全人群)进行教育。对高血压病人进行面对面咨询可提高他们的健康知识、技能、自信心和配合治疗的顺从性。在有条件的地方可以使用电话作为咨询工具。优良的健康教育材料是基础,要求文字简练,短小精干,通俗易懂,深入浅出,主题突出,标题醒目和形式多样。
广播和电视等现代传媒是开展健康教育的有力手段,有闭路电视设备的社区应充分利用此条件。内容要适合当地情况和群众接受能力,力求通俗,科学,形式多样,寓教于乐。争取收视率高的时间播放,同一信息可反复强化。
健康教育的经费主要由卫生行政部门负责,也可以取得药品和食品生产厂商、社会团体、协会和私人的支持和帮助。宣教材料也可以成本销售以补充防治计划的经费。
②人员培训:专业医护人员的培训主要通过举办高血压防治最新进展学习班和研讨会,使专业医护人员能不断更新知识,及时掌握最新的研究进展和治疗方法。一项社区控制计划的领导人(高级研究人员)还应掌握更全面的防治技术,这包括:a１对社区基本情况和人口、疾病以及危险因素的了解;b１制定防治计划,内容包括背景、目标、策略、干预活动、评估和经费预算等;c１宣教材料的设计和制作;d１调查统计方法;e１计划效果评价。
对非专业医护人员要重点讲述防治计划的目的和意义及教给他们血压测量的标准方法。高血压病人的家属应该了解更多的关于高血压病的知识。
③改变不良环境:不良环境是指对人们健康有害的生活空间环境(如污染)和社会环境(主要是不良生活方式,如吸烟、过度饮酒、暴饮暴食、脂肪和盐摄入过多、缺少运动和精神压力过大等等)。改变环境要靠政府行为和个人行为两方面结合起来。政府行为包括有关的政策、法规和制度,个人行为主要通过健康教育提高卫生知识,改变不良个人生活习惯和行为以及培养良好的自我保健行为和方法。应鼓励食品工业开发低脂食品和实用的低钠盐,生产无酒精饮料以及推广食品营养成分标签。取消烟草和香烟生产目前还为时过早,但也要采取措施逐步加以限制。④高血压病人的检出、治疗和随访:高血压病人检出的主要方法有三种:a１基层医疗单位病人登记;b１医院首诊病人测血压制度;c１人群筛查。各地可根据条件采用。为预防高血压对社区中的成年人(主要是35岁以上)进行血压筛查效果肯定,如组织得当,花费有限。其优点是通过它可以进行大范围的健康教育,但不提倡单纯为取得患病率而进行筛查。要使高血压患者得到恰当有效的治疗并详细做好随访记录。原则上用药物治疗的高血压病人应长期服药,但根据情况可调整用药。
⑤疾病及危险因素监测:对防治区进行疾病(主要是心、脑、肾并发症)监测和危险因素水平监测。具体方法因地而宜,有条件的地方应尽量采用国际标准方法(如WHOMONICA方案)。
⑥社区防治计划的评估:一项社区防治计划的评估就是对干预措施的效果进行评价,所需信息和评估指标如下:
信息:主要有a１基线资料,包括人口数和分布,干预前后危险因素水平,政策环境情况,干预实施的有利和不利因素;b１进行各种活动的记录,包括活动的名称、时间、地点、参加人数和结果等;c１疾病和行为监测资料;d１病人管理前后随访资料。
常用评价指标:主要有a１政策环境改变实施情况的指标;b１干预执行的次数、范围和质量;c１干预活动参与率和覆盖率;d１人群对高血压防治的知识、态度和行为改变率;e１高血压病人的随访管理率、治疗率、服药率和控制率;f１疾病(重点是冠心病和脑卒中)发病和死亡监测结果;g１危险因素(主要是血脂、吸烟、体重和运动等)监测结果;h１病人医疗费用的增减。
(2)社区防治的具体方法(重点讨论生活方式的指导):
①生活方式指导的科学依据:据近30余年的流行病学调查,临床药物试验以及大量实验研究,人们逐渐认识到一些心血管疾病如冠心病、高血压、脑卒中发病除遗传原因外更重要的与生活方式有关。这些与生活方式有关的一些危险因素,直接影响高血压的发病和预后。目前在若干致高血压的危险因素中除遗传、年龄和种族等因子尚无法改变外,其他一些因素是可以通过改变生活方式而改变的,国内首钢人群综合干预20年来脑卒中发病率由1974年137１9/10万下降至1994年89１8/10万,下降34１9%,死亡率则由69１3/10万降至18１4/10万,降低73１4%。近期国家“八五”攻关心脑血管病高发区社区人群综合性预防研究得出,在干预区脑卒中发病率下降21１4%,死亡率下降33１2%,冠心病死亡率干预区4年平均为32１8/10万,对照社区则为44１87/10万,两组比较也有显著性差异。表明通过生活指导加上必要的药物治疗,不仅可以使高血压的患者血压控制、改善预后,同时可减缓人群平均血压随年龄而增长的速度,达到减少高血压、脑卒中与冠心病发病的目的。如芬兰北卡莱利亚计划,斯坦福五城市试验以及德国心血管预防研究规划等。都说明综合干预的结果都获得人群高血压控制率升高,血压均值下降达到降低脑卒中、冠心病发病和死亡率的良好效果。
②生活方式指导的策略:对人群生活方式的指导,既可用于已患高血压或还伴有其他致心血管病危险因素的高危对象,同时也可用于广大健康人群。通过采用健康的生活方式,如减重、限盐、限酒等,不仅使部分高血患者不必采用药物或可减少药物剂量而使血压得到控制,更为重要的是如果广大群众普遍改变不良生活习惯,进行心血管病的一级预防,若干年后,心血管病发病和死亡率定可降低,人民身体素质必然会增强,其社会效益和经济效益则是非常巨大的。当然对某些轻中度危险的及高危以上的高血压患者,在生活指导的基础上还是需要采用降压药物治疗。总之评价生活方式的指导是否成功,若干年后可依据:1１人群对高血压的知晓率、测压率、服药率、控制率是否升高;2１目标人群中高血压患者的血压水平是否下降;3１高血压患者是否减少药物剂量或种类;4１致心血管病的其他危险因素的水平是否有下降;5１人群中与高血压有关的心血管病如脑卒中、冠心病等的发病率和死亡率是否有降低。
③生活方式指导的具体内容:生活方式的指导内容应包括:健康教育与卫生促进;改变不良生活方式,采用健康的生活习惯;注意对高血压患者的检出;加强随访与复查。健康教育与卫生促进:通过各种途径的健康教育和宣传以提高各级领导、医疗卫生人员和广大群众对高血压的认识,包括:a１什么是高血压和测血压的重要性;b１不论有无自觉症状,血压增高对健康都有害,易引起脑卒中和心脏病,但经过适当治疗常能得到控制;c１大多数患者需要长期坚持治疗;d１高血压在一定程度上可以得到预防。促使政府部门,机关团体等组织出台一些制度和法规如公共场所不许吸烟,食品工业需标明某些食物的盐和脂肪的含量等。总之,宣传的目的要达到从中央到基层都认识防治高血压的重要性,在措施上体现“预防为主”是国策。教育医务人员除重视临床诊治外,也要学会在社区人群防病治病的本领,使广大群众了解高血压、脑卒中和冠心病的发病因素和其危害以及如何预防。宣传方式可采取广播、电视、小册子、宣传画、传单等多种传播媒介,争取专门宣传机构参与领导和策划以达到减少制作费用并提高宣传效果的目的。
8１指南的实施
(1)政府和卫生部门在控制高血压疾病中的作用:政府对高血压的预防控制起关键作用,卫生部门已将高血压的防治列入工作议程,并积极地支持和推动高血压防治工作。在以下几方面起主导作用:
①制定预防和控制我国高血压的全国性策略。
②制定及发展有益于高血压控制的公共卫生政策制定政策的原则:
a１防止儿童和青年中出现高血压危险:健康教育应包括儿童及家长。
b１提倡有益于预防高血压的饮食习惯:
促进食品工业生产低盐、低脂肪的食品。
食品营养标签政策(食品要注明脂肪和盐的含量)。
农业政策(如促销新鲜水果和蔬菜,改变动物性食品结构等。)
c１促进开展有规律的体育锻炼:提供体育活动的场所和条件。
d１控烟政策。
e１促进高血压早期检出政策:医院门诊为各科病人常规测量血压制度,将早期诊断和治疗高血压融入卫生服务中。
f１药物政策:鼓励生产价廉有效的抗高血压药物。
③保证高血压防治的经费。
④支持各领域对高血压预防和治疗的研究。
⑤督促全国各省市推广实施《中国高血压防治指南》。
(2)学术团体在推广指南实施中的作用:组织一些专题调查对指南的需求和实施情况进行评价,用各种传播方式宣传中国高血压预防、检出、评价和治疗指南;提出高血压的防治战略;在全国建立信息联络网,收集和传播高血压防治的信息;促进高血压领域的学术交流。
在各地区培训本团体成员,以促进对指南的理解和实施,开展有关指南实施的需求评估和实施评价的调查,提供有价值的参考信息,并提供各地高血压防治的活动信息,在地方杂志上发表有关指南的信息以及指南实施方面的文献。
(3)开展全国性的高血压防治健康教育:
①目标:预防高血压,减少与高血压有关的疾病的发生和死亡。
②战略:通过高血压防治健康教育计划和以科研证据为基础的健康教育材料的制作与传播,达到预防高血压,减少与高血压有关的疾病的发生和死亡。
③组织:通过政府部门、健康教育的专业机构、非政府的学术组织团体和各种社区高血压防治计划开展高血压及与高血压有关的健康教育。
④内容:
a１医务人员的教育
《中国高血压防治指南》:向全国的医务人员(内科医生、高血压防治的基层医务人员)提供指南单行本,有关学术团体应负责地方医生的培训工作。
我国高血压的流行情况:全国三次高血压流行病学调查结果,包括高血压的流行趋势、年龄性别分布、地理分布、高血压危险因素、高血压病人服药情况等。
对高血压病人的简短干预要点:强调高血压病人生活方式指导作为治疗的基础,促进高血压病人的随诊和坚持治疗。
高血压的药物治疗。
b１公众教育
传播渠道:小册子、宣传画、电视、报纸等大众媒介,讲座,面对面的人际传播。
讯息:高血压是常见的,但可控制的疾病;成年人每年至少测量血压一次;肥胖和盐摄入过多是发生高血压的重要危险因素;高血压的诊断标准。
内容:如何预防高血压和脑卒中及其治疗,高血压的二级预防。
c１病人教育:?高血压病人如何改变生活方式,合理膳食、适当运动、解除精神紧张、控制体重。
患高血压后怎么办?需要长期以至终生治疗。
(4)争取社会各界的支持以贯彻实施指南:为了指南的贯彻实施,要发挥各界的力量,争取经费上、政策上和环境上的支持。
(5)建立全国性和国际性的协作关系:以提供技术和经济支持。
(6)监控《中国高血压防治指南》的实施:利用已有的信息系统或通过特殊的调查,以监控高血压及其危险因素,了解促成这些危险因素增长的社会经济条件的变化情况,以及《中国高血压防治指南》实施的情况和效果。
9１今后的研究
通过40年的努力,我们的高血压防治虽已初具规模,但全国发展极不平衡,需要我们努力工作。在高血压的病理生活、诊断和治疗中,尚待解答的问题也还很多。
在国际化的社会,吸收全人类的智慧和成果的同时,在科研上,还须遵循以我为主、为我所用的方针,选择高血压研究前沿中,切合我国防治需要又具有一定优势的课题。例如,由于种族、生活方式、膳食、环境、遗传背景等的不同,有些问题又为我国所特有,必须由我们自己解答而不能等待“拿来”或国际共享。我国的人群较稳定,组织良好,有利于社区防治、临床试验和干预效果的远期随访。我国的许多城乡正处于经济和生活的转型期,尤应抓住时机,扬我之长,运筹各方,倾其心力于创新,为全人类的高血压防治作出贡献。
(1)探索新的危险因素:为了更有针对必地做好一级预防,更好的对危险分层,我们需要探索新的危险因子,探明它们在我国人群心、脑和血管病发病中的意义。
(2)探索的的抗高血压药物:为了城乡广大人群的治疗,我们迫切需要有效的,安全的和价廉的抗高血压制剂。除了制药工业部门的创新研制外,需组织临床验证,严格评估我国广泛采用的价廉而有效的抗高血压药对远期预后的影响;需要设计,评估,研制和推广更为合理的复方抗高血压制剂。
(3)组织多临床和基础学科合作:高血压的发病和维持及抗高血压制剂的疗效机制是复杂的。需要我们组织多临床学科和基础学科合作,观察降血压治疗能否改善(高血压及血压正常的)糖尿病、肾功能不全、脑血管病、冠心病及心力衰竭等患者的预后。
(4)寻找更为理想的高血压临床试验中间终点:降血压治疗既以降低心血管病危险为目的,临床试验的硬指标理应为心血管病死亡率、非致命性心肌梗死和脑卒中。但一般临床试验的时间短,观察的危险度相对地低,难以采用这些终点评估干预效果。且各型高血压的治疗效果既已肯定,今后的临床试验已不宜继续用安慰剂作对照,替代终点指标的需要理为迫切。目前研究结果反映,只有血压是唯一经核实的心血管预后的替代标志(动态血压监测与靶器官关联似优于偶测血压),其他诸如左室肥厚、内皮功能、血管影像、B超、动脉顺应性、脉波特征等均各有局限性,作为替代终点指标应进一步进行研究。
为了节省临床试验的时间和经费,加速高血压研究的进程,我们迫切需要协同实验室研究及社区防治工作,在寻找更加理想的高血压临床试验中间终点指标方面,锐意创新,有较大的突破。
(5)探索尚有疑问的病因:我国高血压患病率北方高、南方低,除摄盐量的差别外是否还有其他原因?我国四川某处彝族人群高血压患病率极低,除膳食差别外是否还有其他原因?我国和日本等亚洲人群的脑卒中死亡高于冠心病,西方许多人群则反之,是否仅由于人群膳食差异?胆固醇高是冠心病的主要危险因素,低胆固醇水平又是我国出血性脑卒中的危险因素,什么样的饮食结构更利于我国人群中心、脑血管病、肿瘤、糖尿病的预防?
附录五 中国糖尿病防治指南
糖尿病(diabetesmellitus)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢疾病群。高血糖是由于胰贸素分泌缺陷或胰岛素作用缺陷而引起的。除碳水化合物外,尚有蛋白质、脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱,如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。本病使患者生活质量降低、寿限缩短,病死率增高,因此,应积极防治。糖尿病的病因尚未完全阐明。目前公认糖尿病不是单一病因所致的疾病,而是复合病因的综合征。发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素,经血循环到达体内各组织器官的靶细胞,与特异受体结合,引发细胞内物质代谢的效应,在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。我国传统医学对糖尿病已有认识,属“消渴”症的范畴,早在公元前2世纪,《黄帝内经》已有论述。
糖尿病是常见病、多发病,其患病率正随着人民生活水平的提高,人口老化,生活方式的改变而迅速增加。据世界卫生组织(WHO)估计,全球目前有超过1１5亿糖尿病患者,到2025年这一数字将增加一倍。1979～1980年我国第1次调查成人患病率为1%,1994～1995年第2次调查成人患病率为2１5%,另有糖耐量减低(impairedglucosetolerance,LGT)者2１5%。估计我国现有糖尿病患者约3千万,居世界第2位(第1位为印度,第3位为美国)。2型糖尿病(T2DM)的发病正趋向低龄化,尤其在发展中国家,近年发现T2DM在儿童中的发病率升高。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病,对社会和经济带来沉重的负担,是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。为此卫生部早于1995年制定了国家糖尿糖病防治纲要,以指导全国的糖尿病防治工作,并于2003年11月启动《中国糖尿病指南》的推广工作。
1１糖尿病分型
为了开展流行病学和临床研究,同时对疾病进行临床控制,需要建立一个恰当的疾病分类系统,这一系统为识别和鉴别疾病的各种类型及其阶段,提供可行框架。有关糖尿病分类的论述和规定,是随着糖尿病研究的逐渐深入而丰富起来的,由于认识的局限性,现行的分类办法是暂时的,今后还会不断修改。
1980年以来,国际上通用WHO提出的分类标准,1997年鉴于10多年来的研究进展,以美国糖尿病协会(ADA)为代表提出了关于修改糖尿病诊断和分型标准的建议。1999年WHO公布了协商性报告,其要点主要是:①取消胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的医学术语;②保留1、2型糖尿病的名称、用阿拉伯字,不用罗马字;③保留妊娠期糖尿病(grstationaldiabetesmelitus,GDM);④糖耐量减低(IGT)不作为一个亚型,而是糖尿病发展过程中的一个阶段;⑤取消营养不良相关糖尿病。新的分类法建议主要将糖尿糖分成四大类型,即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型和妊娠期糖尿病。
(1)1型糖尿病(T1DM):有两种类型。
①免疫介导1型糖尿病:这一类型包含了以前所称的IDDM,1型或青少年发病糖尿病。有自身免疫参与,其证据包括:a１HLA基因-DQA、DQB、DR位点的某些等位基因频率增高或减少出现;b１体液中存在针对胰岛B细胞的抗体如谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65)、酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体(IA-2,IA-2β)、胰岛细胞自身抗体(ICAs)和胰岛素自身抗体(IAA);c１伴随其他自身免疫病如Graves病,桥本甲状腺炎和Addison病。B细胞破坏的程度和速度在没个体差异很大,起病缓急不一,青少年起病者发病较急,症状明显,有酮症酸中毒(DKA)倾向,且可以此为疾病的首发表现,检查可见B细胞胰岛素分泌不足的证据。成人者则发病较缓,症状隐匿,一些患者仅有轻度高血糖,在感染或其他应激情况下迅速恶化,发展为严重高血糖,甚至发生DKA。另一些患者病情进展相对慢,可保留残存的B细胞功能,足以在多年内不发生DKA,易被误认为2型糖尿病,这部分患者曾被称为“成人隐匿自身免疫糖尿病(latentartoimmunediabetesinadult,LADA)”。患者在病程中胰岛功能逐渐减退,最终需应用胰岛素治疗以控制代谢紊乱和维持生命,此时血浆C肽水平明显降低。这类患者很少肥胖,但肥胖的存在不能排除其可能性。
②特发性1型糖尿病:是在某些人种(如美国黑人和南亚印度人)所见的特殊类型。常有明显家族史,起病早,初发时可有酮症,需胰岛素治疗,在病程中胰岛B细胞功能不一定呈进行性减退,在起病后数月至数年期间不需胰岛素治疗,这些患者始终没有自身免疫反应的证据,各种胰岛B细胞自身抗体检查始终阴性。
(2)2型糖尿病(T2DM):占据本病群体之大多数(95%),难于精确下定义,主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗,表明其异质性,可能包含许多不同病因者,随着科学技术发展,今后可能有患者陆续从2型糖尿病范围中分出而归入其他类型。此型可发生在任何年龄,但多见成人,尤其40岁以后起病,多数发病缓慢,症状相对较轻,半数以上无任何症状,一些患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。诊断糖尿病时,常发现已存在血管并发症(尤其是动脉粥样硬化性心、脑血管病),表明患者可能已有5～10年的病程。很少自发性发生DKA,但在应激情况下(如感染等诱因)也可发生DKA。多数患者不需要依赖胰岛素治疗维持生命,但在疾病某些阶段,可能需用胰岛素控制代谢紊乱。患者可伴全身肥胖或体脂分布异常(腹型肥胖)。本型常有家族史,但遗传因素参与的方式及性质复杂,尚待深入研究。
(3)其他特殊类型的糖尿病:共有8个类型数十种疾病。①B细胞功能遗传性缺陷:
1１青年人中的成年发病型糖尿病(maturityonsetdiabetesmel-litusinyoung,MODY):是一组高度异质性的单基因遗传病,其主要临床特征有:a１有三代或以上家族发病史,且符合常染色体显性遗传规律;b１发病年龄小于25岁;c１无酮症倾向,至少5年内不需要用胰岛素治疗。随着分子生物学和分子遗传学技术的发展,迄今已发现6种类型,按其发现先后,分别为:MODY1/肝细胞核因子4α(HNF-4α),MODY2/葡萄糖激酶(GCK,MODY3/肝细胞核因子1α(HNF-1α),MODY4/胰岛素启动子1(IPF1),MODY5/肝细胞核因子1β(HNF-1β),MODY6/神经源性分化因子1(NeuroD1/BETA2)。除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变有关外,其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。
线粒体基因突变糖尿病:最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上,引起了A到G的转换,影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍,抑制胰岛素分泌,其临床特点为:a１母系遗传,即家族内女性患者的子女均可能得病,而男性患者的子女均不得病;b１发病早,B细胞功能逐渐减退,自身抗体阴性;c１常伴神经性耳聋,或伴其他神经肌肉表现。
②胰岛素作用遗传性缺陷:包括A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。
③胰腺外分泌疾病:包括胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。
④内分泌病:包括肢端肥大症(Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。
⑤药物或化学品所致糖尿病:包括Vacor(毒鼠药吡甲硝苯脲)、喷他脒(pentamidine)、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素α等。
⑥感染:包括先天性风疹、巨细胞病毒等。
⑦不常见的免疫介导糖尿病:例如僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体等。
⑧其他:可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。
(4)妊娠期糖尿病(GDM):妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常,不论是否需用胰岛素或单用饮食治疗,也不论分娩后这一情况是否持续,均可认为是GDM。这不包括妊娠前已知的糖尿病患者,后者应称为“糖尿病合并妊娠”。GDM患者中可能存在其他类型糖尿病,只是在妊娠期间显现出来,因此,应在产后6周以上给予复查,重新按常规诊断标准再特确认其归属。GDM在临床上的重霜性在于有效处理高危妊娠,从而降低许多与之有关的卫生期疾病的患病率和病死率。一部分GDM妇女分娩后血糖恢复正常,而有些妇女在产后5～10年有发生糖尿病的高度危险性。
1999年WHO糖尿病专家委员会报告中在糖尿病分型上将临床分期和病因学分型相结合。临床分期体现在糖尿病的自然进程中,不论其病因如何,都会经历的几个阶段。患者可从不同方向从一个阶段向另一个阶段转变。糖尿病患者或正在发展为糖尿病的患者可根据其临床特征划入不同的阶段。随着对糖尿病病因了解的不断深入发展,引发了糖尿病病因学的分型。
疾病可能在高血糖出现之前已存在一段很长的时间,其血糖随疾病的严重程度而变化。病因学分型可在糖尿病自然进程中的任何阶段进行,甚至在血糖正常时间即可发现导致糖尿病的病因,例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体,提示这一个体可能存在1型糖尿病的自身免疫过程。但至今未发现提示2型糖尿病的标志物,有待继续深入研究。
同样的发病过程也可引起空腹血糖或负荷后血糖升高,但尚未达到糖尿病的诊断标准〔如空腹血糖调节受损(IFG)、IGT,见后〕。在一些糖尿病类型,可通过减肥、运动或口服降血糖药,使血糖得到理想控制,这些患者不需要用胰岛素治疗。在另一些患者需要用胰岛素控制高血糖,但不需用胰岛素维持生命。有些患者胰岛素细胞破坏严重,已无残存分泌胰岛素的功能,这些患者必须用胰岛素维持生命。
2１病因、发病机制和自然史
糖尿病的病因和发病机制较为复杂,至今未完全明了。在不同类型糖尿病之间,其病因不尽相同,即使在同一类型中也各异,存在着异质性。总的来说,遗传因素及环境因素共同参与其发病过程。
(1)1型糖尿病:目前普遍认为T1DM的发生、发展可分为6个阶段。
第1期———遗传学易感性:人类HLA位于第6对染色体短臂上,是一组密切联系的基因群。HLA系统呈高度多态性,有多个位点,每个位点又有多等位基因。这些基因可分三类。Ⅰ类基因包括A、B、C;Ⅱ类基因包括DR、DQ和DP;Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(TNF)等。研究发现T1DM与某些特殊HLA类型有关。70年代发现T1DM中,Ⅰ类等位基因B15、B8和B18出现频率高,而B7出现频率低;以后又发现Ⅱ类基因位点中的DR3和DR4与T1DM呈高度的阳性相关性,与DR2呈阴性相关。随着分子生物学和分子量传学的发展,已有报告在白种人中发现12个T1DM易感基因相关位点,通过全基因组筛查研究,确认了两个重要的易感基因,即IDDM1和IDDM2,分别构成遗传因素的40%和10%。IDDM1位于染色体6p21,其主要成分为HLAⅡ类分子的DQ和DR编码基因。目前大多数文献认为与DQ基因关系最密切。对白人的研究表明,T1DM发病与DQB-57位氨基酸残基是否为门冬氨酸以及与DQA-52位是否为精氨酸有关。80%～90%的T1DM患者中DQA-52为精氨酸〔Arg(+)〕和DQB-57为非门冬氨酸〔Asp(-)〕有肯定的易感作用。DQA-DQBS-S/S-S基因型〔即DQA-52Arg(+)纯合子和DQB-57Asp(-)纯合子〕的患病相对风险最高,而DQA-52Arg(-)和DQB-57Asp(+)则有保护作用,但有地理上和种族间的差异,例如对日本人的研究发现DQA-52Arg(-)和DQB-57Asp(+)者同样患T1DM。我国学者大多数报道DQA-52Arg(+)和DQB-57Asp(-)对中国人T1DM构成易感性;DQA-52Arg(-)和DQB-57Asp(+)有保护性。IDDM2位于染色体11p15的胰岛素基因区,编码胰岛素酪氨酸羟化酶和胰岛素样生长因子-2(IGF-2)。易感基因的研究发现只能解释部分T1DM家族的聚集性,在不同种族或不同研究人群中,T1DM易感基因相关位点间的相互作用不尽相同。此外作为多基因病(又称复杂症,complexdisease),易感基因只能赋予个体对该病的易感性,但其发病常依赖于多个易感基因的共同参与及环境因素的影响。
第2期———启动自身免疫反应:目前认为某些环境因素可启动胰岛B细胞的自身免疫反应,细节未明,而病毒感染是最重要的环境因素之一。已知与T1DM有关的病毒有柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、风疹病病、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒等。许多有关报道主要围绕动物实验和一些地区病毒感染流行后糖尿病患病率增高,以及在糖尿病患者群中某一病毒抗体阳性率或滴定度高于非糖尿病患者群。人类对病毒诱发糖尿病的易感性受遗传控制,1型易感基因对糖尿病的发生是必需的,病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病,也可能损伤胰岛组织后,诱发自身免疫反应,进一步损伤胰岛组织引起糖尿病。
还有报告发现由于新生儿胃肠道屏障功能还未完善,若出生后用牛奶或牛奶的配方制品喂养,有些儿童以后发生T1DM的危险性增加。研究表明牛奶中有两种蛋白质即牛白蛋白和酪蛋白。牛白蛋白与胰岛细胞中的一种成分ICA69有同源性,通过分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受。酪蛋白有A1和A2两种,动物实验也表明加入酪蛋白A1有可能引起糖尿病。此外,用较高热量的配方奶粉喂养婴儿有可能在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增加。
第3期———免疫学异常:目前认为T1DM在发病之前常经过一段糖尿病前期,这时患者的胰岛素分泌功能虽然尚维持正常,但由于处在自身免疫反应活动期,循环中会出现一组自身抗体,主要有三种:①胰岛细胞自身抗体(ICAs),新诊断的T1DM患者中80%ICAs阳性,在发病后6个月至3年后,其滴定度逐渐降低或消失;新诊断为T2DM患者中,ICAs阳性率仅1１5%～8１3%,这些抗体阳性患者中,半数以上以后逐渐发展为需要胰岛素治疗,实际上可能也是T1DM;②胰岛素自身抗体(IAA):新诊断为T1DM的患者在胰岛素治疗前,IAA阳性率为40%～50%因ICAs阳性的患者中,IAA的阳性率也高;但IAA的测定不能区分注射胰岛素后产生的胰岛素抗体,IAA也不是糖尿病患者体内的特异性抗体,它还可出现于胰岛素自身免疫综合征和自身免疫性甲状腺病的患者中;③谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65):新诊断的T1DM患者中GAD65阳性率为60%～96%,且更具敏感性、特异性强、持续时间长,有助于区分1型和2型患者,并提示应及早应用胰岛素治疗。
第4期———进行性胰岛B细胞功能丧失:这一期的长短在不同病例差异较大,通常先有胰岛素分泌第1相降低,以后随着B细胞数量减少,胰岛素分泌功能下降,血糠逐渐升高,最终发展为临床糖尿病。
第5期———临床糖尿病:此期患者有明显高血糖,出现糖尿病的部分或典型症状,在胰岛的病理学改变上,胰岛细胞主要剩下分泌胰升糖素的A细胞,分泌生长抑素的D细胞和分泌胰多肽的PP细胞,只有残存少量B细胞(约剩10%)分泌少量胰岛素。
第6期:在T1DM发病后数年,多数患胰岛B细胞完全破坏,胰岛素水平极低,失去对刺激物的反应,糖尿病的临床表现明显。
(2)2型糖尿病:T2DM有更明显的遗传基础,在发病年龄(多见于成年人而非青少年)、发病机制(胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷而非胰岛B细胞自身免疫破坏)和治疗上均有不同。其危险因素包括老龄化、现代社会西方生活方式(体力活动减少、超级市场高热量方便食品、可口可乐化等)以及肥胖。目前认为T2DM的发生、发展可分为4个阶段。
①遗传易感性:多年来,通过一系列研究包括孪生子的发病共显性研究、家族聚集发病情况、高患病率人群患病情况调查以及有相同环境条件的不同种族发病情况调查,一致认为T2DM有较强的遗传倾向,但细节未明,普遍认为它不是一个单一疾病,可由多基因变异引起,在病因和表现型上均有异质性。临床上所见的T2DM病例可能是一个混合群。
此外,其发病也与环境因素有关,包括人口老龄化、营养因素、中心性肥胖(又称腹内型或内脏型肥胖)、体力活动不足、都市化程度、子宫内环境以及应激、化学毒物等。子宫内营养环境不良可致胎儿体重不足,而低体重儿在成年后肥胖则发生糖尿病及胰岛素抵抗的机会大增。
此外,“节约基因型(thriftygenotype)”学说认为,人类在进化、生存斗争中,逐渐形成“节约基因”,使人在食物不足的环境下,节约能量,以适应恶劣环境。当食物充足时,此基因继续起作用,过多能量堆积使人肥胖,致胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗,成为诱发糖尿病的潜在因素之一。
②胰岛素抵抗和B细胞的功能缺陷:胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。IR和胰岛素分泌缺陷(包括两者的相互作用)是普通T2DM发病机制的两个要素,在不同患者两者的程度有差别,在同一患者的不同时候两者的程度也有波动,两者在T2DM发生前多年即已存在。IR可引起一系列后果,由于胰岛素对其靶组织的生理效应降低,胰岛素介导下骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取、利用或储存的效力减弱,同时对肝葡萄糖输出(HGO)的抑制作用减弱,HGO增加,为克服这些缺陷,胰岛B细胞代偿性分泌更多胰岛素(高胰岛素血症)以维持糖代谢正常,但随着病情进展,仍然不能使血糖恢复正常的基础水平,最终导致高血糖。
另一变化是胰岛素分泌异常。正常人静脉注射葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰。早期分泌高峰(第一相)出现在头10分钟,随后迅速下降,如继续维持滴注葡萄糖,在随后的90分钟逐渐形成第二个峰,胰岛素分泌持续增长,达平顶后维持一段时间。T2DM患者胰岛素分泌反应缺陷,第一分泌相缺失或减弱,第二个胰岛素高峰延迟,并维持在较高浓度而不能回复到基线水平,因而有些患者在此阶段可出现餐后低血糖。随着病情进展,血糖可逐渐升高。开始时,餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高能使空腹血糖恢复正常,但随着胰岛B细胞功能缺陷的发展,会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展,使胰岛素受体数目下降或亲和力降低,加重胰岛素抵抗。也有一些病例,随着严重高血糖的发展,血胰岛素水平下降。胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷哪一个为原发,以及基因缺陷在这种情况下的作用目前尚未完全明了。目前大多数认为IR早已存在,但B细胞缺陷不能代偿时才出现T2DM。有研究指出,从血糖升高至出现临床症状的期间平均可长达7年,此期间对糖尿病的初级预防很重要,生活方式改变、均衡饮食、提倡体力活动,改变不良环境因素均有助于延缓糖尿病的发生,降低患病率。
③IGT和IFG:IGT(impairedglucosetolerance,糖耐量减低)是葡萄糖不耐受的一种类型,现普遍将其视为糖尿病前期。IFG(im-pairedfastingglycaemia,暂译为空腹血糖调节受损)指一类非糖尿病性空腹高血糖,其血糖浓度高于正常,但低于糖尿病的诊断值(界定标准见后)。IGT和IFG两者均代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态,表明其调节(或稳态)受损。两者有不同的患病率、发病机制和病理生理。正常空腹血糖的维持取决于有足量基础胰岛素分泌能力,以及肝对胰岛素足够的敏感性以控制肝葡萄糖输出(HGO),这些代谢机制异常则表现为IFG。在糖负荷(例如口服葡萄糖耐量试验,即OGTT)过程中,对碳水化合物吸收的正常反应是既要抑制HGO,又要加强肌肉和肝对葡萄糖的摄取,这需要胰岛素的释放迅速增加,以及肝和肌肉对胰岛素有足够的敏感性。IGT与外周组织胰岛素抵抗有关,尤其在骨骼肌(餐后葡萄糖转移后的主要储存部位)。目前认为IGT和IFG均为发生糖尿病的危险因素,是发生心血管病的危险标志。④临床糖尿病:此期可无明显症状,或逐渐出现代谢紊乱症状群,或出现糖尿病并发症的表现,血糖肯定升高,并达到糖尿病的诊断标准。
3１病理生理
糖尿病的代谢紊乱主要由于胰岛素生物活性或其效应绝对或相对不足引起。总的来说,患糖尿病时,葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少以及肝糖输出增多是发生高血糖的主要原因。脂肪代谢方面,由于胰岛素不足,脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少,脂肪合成减少。脂蛋白脂酶活性低下,血游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高。近来有动物和临床研究表明,大量脂肪在肌肉、肝和胰岛细胞等组织的积聚是T2DM发病的重要因素之一(高脂毒性学说),因而认为脂代谢障碍有可能是糖尿病及其并发症的原发性病理生理变化。此外,在胰岛素极充缺乏时,脂肪组织大量动员分解,产生大量酮体,若超过机体对桐体氧化利用能力时,大量酮体堆积形成酮症或发展为酮症酸中毒。其他方面有蛋白质合成减弱,分解代谢加速,导致氮负平衡。
4１临床表现
糖尿病的各种临床表现可归纳为以下几方面。
(1)代谢紊乱症状群:血糖升高后因渗透性利尿引起多尿,继而因口渴而多饮水。患者外周组织对葡萄糖利用障碍,脂肪分解增多,蛋白质代谢负平衡,患者肌肉渐见消瘦,疲乏无力,体重减轻,儿童生长发育受阻。为了补偿损失的糖分,维持机体活动,患者常易饥、多食,故糖尿病的表现常被描述为“三多一少”,即多尿、多饮、多食和体重减轻。TIDM患者大多起病较快,病情较重,症状明显且严重。T2DM患者多数起病缓慢,病情相对较轻,肥胖患者起病后也会体重减轻。患者可有皮肤瘙痒,尤其外阴瘙痒。高血糖可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。
(2)并发症或伴发病:相当一部分患者并无明显“三多一少”症状,仅因各种并发症或伴发病而就诊,化验后发现高血糖。
(3)反应性低血糖:有的T2DM患者进食后胰岛素分泌高峰延迟,餐后3～5小时血浆胰岛素水平不适当地升高,其所引起的反应性低血糖可成为这些患者的首发表现。
(4)其他:①因各种疾病需手术治疗,在围手术期化验发现高血糖。②并无明显症状,仅于健康检查时发现高血糖。
5１并发症
(1)急性并发症:
①糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷(简称高渗性昏迷):是糖尿病的急性并发症,一些患者可以此为首发表现。
②感染:糖尿病患者常发生疖、痈等皮肤化脓性感染,可反复发生,有时可引起败血症或脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性糖尿病患者常见并发症,多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率较非糖尿病者高,病灶多呈渗出干酪性,易扩展播散,形成空洞,且下叶病灶也较多见。尿路感染中以肾盂肾炎和膀胱炎最常见,尤其多见于女性患者,反复发作可转为慢性。肾乳头坏死是严重的并发症,不多见,典型表现为高热、肾绞痛、血尿、尿中排出坏死的肾乳头组织,病死率颇高。
(2)慢性并发症:糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官,与遗传易感性、高血糖、氧化应激、非酶糖化和多元醇代谢旁路、蛋白激酶C等多方面因素的相互影响有关。这些并发症可单独出现或以下不同组合同时或先后出现。有时并发症在诊断糖尿病前业已存在,有些患者因这些并发症作为线索而发现糖尿病。大多数糖尿病患者死于心血管和脑血管动脉粥样硬化。糖尿病使心血管病(CVD)的死亡增加1１5～4１5倍,所有原因的死亡增加1１5～2１7倍,因而被认为是CVD死亡的独立危险因素。慢性并发症主要有下列几种。
①大血管病变:与非糖尿病人群相比较,糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高,发病年龄较轻,病情进展也较快。糖尿病性大血管病变的发病机制及其与糖尿病代谢紊乱之间的关系未完全明了,已知动脉粥样硬化的某些易患因素如肥胖、高血压、脂质及脂蛋白代谢异常在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均高于相应的非糖尿病人群。大血管病变的危险性与血清低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈正相关,与血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C,主要是HDL2-C)水平呈负相关。此外,胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等激素水平异常、高血糖、血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化的发生、发展。一方面,内源性高胰岛素血症可通过促进脂质合成及刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖,胰岛素不足则可通过减低脂质清除及降低血管壁溶酶体脂肪酶系活性而加速动脉粥样硬化的发生、发展。大、中动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等,引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。肢体外周动脉粥样硬化常以下肢动脉病变为主,表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行,严重供血不足可导致肢体坏疽。
②微血管病变:微血管是指微小动脉和微小静脉之间,管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚,是糖尿病微血管病变的典型改变。山梨醇旁路代谢增强,生长激素过多,血液流变学改变,凝血机制失调,血小板功能异常,红细胞2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)、糖化血红蛋白含量增高导致组织缺氧等可能与微血管病变的发生、发展有关。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织,其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。
糖尿病肾病:毛细血管间肾小球硬化症是主要的糖尿病微血管病变之一,常见于病史超过10年的患者,是T1DM患者的主要死亡原因,在T2DM,其严重性次于冠状动脉和脑血管动脉粥样硬化病变。其病理改变有3种类型:a１结节性肾小球硬化型病变,有高度特异性;b１弥漫性肾小球硬化型病变,最常见,对肾功能影响最大,但特异性较低,在系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病亦可见相似病变;c１渗出性病变,但这种改变也可见于慢性肾小球肾炎,故特异性不高。肾活检所见的组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性。糖尿病肾损害的发生发展可分五期。Ⅰ期:为糖尿病初期,肾体积增大,肾小球滤过率升高,肾小球入球小动脉扩张,肾小球内压增加。Ⅱ期:肾小球毛细血管基底膜增厚,尿白蛋白排泄率(UAER)多数在正常范围,或呈间歇性增高(如运动后)。Ⅲ期:早期肾病,出现微量白蛋白尿,即尿白蛋白排泄率(UAER)持续在20～199μg/min(正常人<10μg/min)。Ⅳ期:临床肾病,尿蛋白逐渐增多,UAER>200μg/min,即尿白蛋白排出量>300mg/24h,相当于尿蛋白总量>0１5g/24h,肾小球滤过率下降,可伴有浮肿和高血压,肾功能逐渐减退。Ⅴ期:尿毒症,多数肾单位闭锅,UAER降低,血肌酐、尿素氮升高,血压升高。严格代谢控制可防止或延缓临床肾病的发生。减少蛋白质摄入量对早期肾病及肾功能不全的处理均有利。抗高血压治疗可延缓肾小球滤过率的下降速度,早期肾病应用血管紧张素转换抑制剂酶(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)除可降低血压外,还可减轻微量白蛋白尿。
糖尿病性视网膜病变:糖尿病病程超过10年,大部分患者合并程度不等的视网膜病变。是糖尿病微血管病变的重要表现,是失明的主要原因之一。按眼底改变可分六期,分属两大类。Ⅰ期:微血管瘤,出血;Ⅱ期:微血管瘤,出血并有硬性渗出;Ⅲ期:出现棉絮状软性渗出;以上3期(Ⅰ～Ⅲ)为背景性视网膜病变。Ⅳ期:新生血管形成,玻璃体出血;Ⅴ期:机化物增生;Ⅵ期:继发性视网膜脱离,失明。以上Ⅳ～Ⅵ3期为增殖性视网膜病变(PDR)。当眼底出现PDR时,常伴有糖尿病肾病及神经病变。严格控制糖尿病是防治视网膜病变的基本措施,应努力使空腹血糖及餐后血糖均接近正常水平。若从糖尿病初期就能始终严格控制血糖,可显著推迟视网膜病变的发生与发展。应用口服降血糖药的患者,若视网膜血管渗漏及视乳头新生血管者应尽早应用激光治疗,争取保存视力。
其他:心脏微血管病变和贝肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死等损害,称为糖尿病心肌病,可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。
③神经病变:糖尿病性神经病变主要由微血管病变及山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多等所致,其病变部位以周围神经为最常见,通常为对称性,下肢较上肢严重,病情进展缓慢。临床上先出现肢端感觉异常,分布如袜子或手套状,伴麻木、针刺、灼热或如踏棉垫感,有时伴痛觉过敏。随后有肢痛,呈隐痛、刺痛或烧灼样痛,夜间及寒冷季节加重。后期可有运动神经受累,出现肌张力减弱,肌力减弱以至肌萎缩和瘫痪。肌萎缩多见于手、足小肌肉和大腿肌。检查发现早期腱反射亢进,后期减弱或消失,震动感减弱或消失,触觉和温度觉亦有不同程度降低。在临床症状出现前,电生理检查已可发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害不常发生,主要累及脑神经,其中以动眼神经麻痹较常见,其次为外展神经麻痹,有自发缓解趋向。自主神经病变也较常见,并可较早出现,影响胃肠、心血管、泌尿系统和性器官功能。临床表现有瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)和排汗异常(无汗、少汗或多汗),胃排空延迟、腹泻(饭后或午夜)、便秘等胃肠功能失调,直立性低血压、持续心动过速、心搏间距延长等心血管自主神经功能失常,以及残尿量增加、尿失禁、尿潴留、逆向射精、阳痿等。
④眼的其他病变:除视网膜病变外,糖尿病还可引起黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。
⑤糖尿病足:WHO将糖尿病足定义为与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部(踝关节或踝关节以下的部分)感染、溃疡或深层组织破坏。是截肢、致残主要原因,花费巨大。由于神经营养不良和外伤的共同作用,可引起Charcot关节(与神经病变相关的骨关节的非感染性破坏),好发于足部和下肢各关节,受累关节有广泛骨质破坏和畸形。对于糖尿病患者的骨、关节问题的处理,强调注意预防,防止外伤、感染,积极治疗末梢神经病变。
6１实验室检查
(1)尿糖测定:尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索,但尿糖阴性不能排除糖尿病的可能。并发肾小球硬化症时,肾小球滤过率降低,肾糖阈升高,此时虽血糖升高,而尿糖呈假阴性。反之,如肾糖阈降低(如妊娠),虽然血糖正常,尿糖可呈阳性。在监测血糖条件不足时,每日4次尿糖定性检查(3餐餐前和晚上9～10时或分段检查),和24小时尿糖定量可作判断疗效指标,并供调整降血糖药物剂量的参考。
(2)血葡萄糖(血糖)测定:血糖升高是目前诊断糖尿病的主要依据。常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血。可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常,血浆、血清、血糖比全血血糖高15%。用于具体患者作诊断时主张用静脉血浆测定,正常范围为3１9～6１0mmol/L(70～108md/dl)。血糖测定又是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标,便携式血糖计采毛细血管全血测定。
(3)葡萄糖耐量试验:当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准者,须进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。OGTT应在清晨进行。WHO推荐成人口服75g无水葡萄糖或82１5g含一分子水的葡萄糖,溶于250～300ml水中,5分钟内饮完,2小时后再测静脉血浆糖量。儿童按每公斤体重1１75g计算,总量不超过75g。IFG者应作OGTT后再归类。
(4)糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白测定:糖化血红蛋白A1(GHbA1)为血红蛋白中2条β链N端的缬氨酸与葡萄糖非酶化结合而成,其量与血糖浓度呈正相关,且为不可逆反应,GHbA1有a、b、c三种,以GHbA1c为主要,正常人GHbA1约为8%～10%,GHbA1c约为3%～6%,不同实验室之间其参考值有一定差异。病情控制不良者其GHbA1或GHbA1c较正常人高,且与病情控制不良的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天,因此GHbA1测定可反映取血前8～12周血糖的总水平,以补空腹血糖只反映瞬时血糖值之不足,成为糖尿病控制情况的监测指标之一。同理,人血浆蛋白(主要为白蛋白)也可与葡萄糖发生非酶催化的糖基化反应而形成果糖胺(fructosamine,FA),其形成的量与血糖浓度有关。正常值为1１7～2１8mmol/L。由于白蛋白在血中浓度稳定,其半衰期为19天,故FA测定可反映糖尿病患者近2～3周内血糖总的水平,亦为糖尿病患者近期病情监测的指标。但一般认为,GHbA1和FA测定不能作为诊断糖尿病的依据。
(5)血浆胰岛素和C-肽测定:血胰岛素水平测定对评价胰岛B细胞功能有重要意义,其检测方法除放射免疫法(RIA)外,还有酶联免疫吸附法(ELISA)和化学发光免疫分析法,正常人空腹基础血浆胰岛素水平约为35～145pmol/L(5～20mu/L)。C-肽和胰岛素以等分子数从胰岛细胞生成及释放。由于C-肽清除率慢,肝对C-肽摄取率低,周围血中C-肽/胰岛素比例常大于5,且不受外源性胰岛素影响,故能较准确反映胰岛B细胞功能,正常人基础血浆C-肽水平约为400pmol/L。胰岛B细胞分泌胰岛素功能受许多因素刺激,如葡萄糖、氨基酸(亮氨酸、精氨酸)、激素(胰升糖素、生长激素)、药物(磺脲类、α受体阻断药、β受体激动剂)等,其中以葡萄糖最为重要。正常人口服葡萄糖(或标准馒头餐)后,血浆胰岛素水平在30～60分钟上升至高峰,可为基础值的5～10倍,3～4小时恢复到基础水平。C-肽水平则升高5～6倍。静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)可了解胰岛素释放第一时相的情况。血浆胰岛素和C-肽水平测定有助于了解B细胞功能(包括储备功能)和指导治疗,但不作为诊断糖尿病的依据。
(6)其他:糖尿病控制不良者可有不同程度的高甘油三酯血症或高胆固醇血症,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)常降低。如合并高渗性糖尿病昏迷时,血浆渗透压明显升高。
7１诊断与鉴别诊断
糖尿病在诊断上缺乏疾病的特异性标志,在出现我代谢紊乱前不易发现,目前仍以血糖异常升高作为诊断依据,应注意单纯空腹血糖正常不能排除糖尿病的可能性,应加验餐后血糖,必要时做负荷试验(如OGTT)。近年来,餐后高血糖在糖尿病的诊断、糖尿病治疗目标以及慢性并发症发病机制上的重要性日益受到重视。围手术期检查血糖、定期健康检查有助于及早发现糖尿病,对高危人群尤为重要。在作出糖尿病诊断时,应考虑是否符合诊断标准、原发性和继发性、分型、有无并发症和伴发病或加重糖尿病的因素存在。
①诊断标准:1980年以来,国际上通用WHO的诊断标准,1997年美国糖尿病协会(ADA)提出修改糖尿病诊断标准的建议,1999年WHO专家委员会公布了协商性报告,其要点如下。
1１糖尿病诊断是基于空腹(FPG)、任意时间或OGTT中2小时血糖值(2hPG)。空腹指8～10小时内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间,无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。FPG3１9～6１0mmol/L(70～108mg/dl)为正常;6１1～6１9mmol/L(110～125mg/dl)为IFG,2003年11月国际糖尿病专家委员会建立将IFG的界限值修订为5１6～6１9mmol/L;≥7１0mmol/L(126mg/dl)应考虑糖尿病。OGTT2hPG<7１7mmol/L(139mg/dl)为正常糖耐量;7１8～11１0mmol/L(140～199mg/dl)为IGT;≥11１1mmol/L(200mg/dl)应考虑糖尿病。糖尿病的诊断标准为:糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11１1mmol/L(200mg/dl),或EPG≥7１0mmol/L(126mg/dl),或OG-TT2hPG≥11１1mmol/L(200mg/dl)(见表9)。1999年10月我国糖尿病学会采纳新的诊断标准。
表9糖尿病诊断新标准
1１糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11１1mmol/L(200mg/dl)
或
2１空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7１0mmol/L(126mg/dl)
或
3１OGTT试验中,2hPG水平≥11１1mmol/L(200mg/dl)
②对于临床工作,推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。如用毛细血管血或全血测定,其诊断切点有所变动。如用全血测定,应于采血后立即测定,或立即离心并置于0～4℃保存,即使如此亦不能避免血细胞利用血糖。因此,不宜测定血清葡萄糖。
③临床医生在做出糖尿病诊断时,应充分确定其依据的准确性和可重复性,对于无急性代谢紊乱出现,仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者,必须在另一天按上表9内3个标准之一复测核实,如复测结果未达到糖尿病诊断标准,应让患者定期复检,直至断明确为止。
应注意在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现暂时血糖升高,不能以此诊断为糖尿病。IFG或IGF的诊断依据应根据3个月内的两次OGTT结果,用其平均值来判断。
④儿童糖尿病诊断标准与成人相同。
⑤在实践中应用诊断标准时应注意其调查目的。ADA(1997年)报告中建立在流行病学调查时可仅采用空腹血糖值(方便及花费少等优点);而WHO认为除非因故不能采用OGTT,一般应采用空腹及OGTT2hPG。有时对某一个体的判断取决于仅仅是测定FPG,还是同时测定了FPG和2hPG。例如按FPG结果为正常或IFG者,而根据2hPG,则有可能为IGT或糖尿病,若只测FPG则容易漏诊。如果一个个体的血糖值同时符合两种不同类型,则取其较高者。
⑥新的诊断标准切点变动的主要依据是数个大组研究表明FPG≥7１0mmol/L时作为糖尿病特异性并发症的微血管病变的风险率明显增加,而且FPG和2hPG值在反映高血糖程度的危害性上较为一致。
目前诊断糖尿病值切点未能完全反映其病因以及临床后果之间的联系,“诊断糖尿病血糖值”只是选择性地反映微血管病变的风险,还没有从早期防治的观点把心血管病风险明确反映出来,因此,其诊断标准还会不断修改。
(2)鉴别诊断:
①其他原因所致的尿糖阳性:肾性糖尿因肾糖阈降低所致,虽尿糖阳性,但血糖及OGTT正常。甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后,因碳水化合物在肠道吸收快,可引起进食后1/2～1小时血糖过高,出现糖尿,但FPG和餐后2小时血糖正常。弥漫性肝病患者,葡萄糖转化为肝糖原功能减弱,肝糖原贮存减少,进食后1/2～1血糖可高于正常,出现糖尿,但FPG偏低,餐后2小时至3小时血糖正常或低于正常。急性应激状态时,胰岛素拮抗激素(如肾上腺素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素和生长激素)分泌增加,可使糖耐量减低,出现一过性血糖升高,尿糖阳性,应激过后可恢复正常。某些非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖也可与斑氏试剂中的硫酸铜呈阳性反应,但葡萄糖氧化酶试剂特异性较高,可加以区别。此外,大量维生素C、水杨酸盐、青霉素、丙磺舒也可引起斑氏试剂法的假阳反应。
②药物对糖耐量的影响:噻嗪类利尿药、呋塞米、糖皮质激素、口服避孕药、阿司匹林、吲哚美辛、三环类抗抑郁药等可抑制胰岛素释放或拮抗胰岛素的作用,引起糖耐量减低,血糖升高,尿糖阳性。
③继发性糖尿病:肢端肥大症(或巨人症)、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤可分别因生长激素、皮质醇、儿茶酚胺分泌过多,拮抗胰岛素而引起继发性糖尿病或糖耐量减低。此外,长期服用大量糖皮质激素可引起类固醇糖尿病。详细询问病史,注意起病经过的特殊性,全面、细致地体格检查,配合必要的实验室检查,一般不难鉴别。
8１治疗
由于对糖尿病的病因和发病机制尚未充分明了,缺乏针对病因的治疗。目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、治措施个体化的原则。治疗的目标不仅是纠正代谢紊乱,消除糖尿病及其相关问题的症状,防止或延缓并发症的发生,维持良好健康和劳动(学习)能力,保障儿童生长发育,延长寿命,降低病死率,还应把提高患者生活质量作为重要的指标。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病现代治疗的5个要点,分别为:饮食控制、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。长期以来医学界重视控制高血糖,1993年以来,以循证医学为原则的DCCT(糖尿病控制与并发症研究,由美国和加拿大联合进行)和UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)分别对大样本的1型和2型糖尿病患者进行为期平均达10年的长期随访,结果表明应用强化治疗使血糖接近正常化可减少微血管病变(糖尿病特异性的并发症)的发生;除控制空腹高血糖,还应注意餐后血糖达标。其后一些研究表明糖尿病心血管病的病因及机制十分复杂,除高血糖毒性作用外,还有其他危险因素起作用,并且在糖尿病诊断之前就可以促进心血管病变的发生,因此提出了糖尿病防治策略应全面治疗心血管危险因素,包括强调早期干预,即在IGT阶段即应进行。除积极控制高血糖,还应纠正脂代谢紊乱、严格控制血压、抗血小板治疗(例如阿司匹林)、处理肥胖、戒烟和处理胰岛素抵抗等措施并达标(表11)。具体治疗措施以饮食治疗和合适的体育锻炼为基础,根据病情选用药物治疗。
(1)糖尿病健康教育:是重要的基本治疗措施之一。自20世纪90年代以来,传统医学模式被生物-心理-社会医学模式取代,医疗护理工作从以疾病为中心向以患者为中心转变。糖尿病现代综合疗法以远远超过出了以往传统的治疗观念。健康教育被公认是其他治疗成败的关键。良好的健康教育可充分调动患者的主观能动性,积极配合治疗,有利于疾病控制达标,防止各种并发症的发生和发展,降低耗费和负担,使患者和国家均受益。健康教育的对象包括糖尿病防治专业人员的培训,医务人员的继续医学教育,患者(及其家属)和公众的卫生保健教育。应对患者和家属耐心宣教,使其认识到糖尿病是终身疾病,治疗需持之以恒。让患者了解糖尿病的基础知识和治疗控制要求,学会测定尿糖。如有条件,学会正确使用便携式血糖计,掌握饮食治疗的具体措施和体育锻炼的具体要求,使用降血糖药物的注意事项,学会胰岛素注射技术,从而在医务人员指导下长期坚持合理治疗并达标,坚持随访,按需要调整治疗方案。生活制度应规律,戒烟和烈性酒,讲求个人卫生,预防各种感染。
(2)饮食治疗:是另一项重要的基础治疗措施,应严格和长期执行。对T1DM患者,在合适的总热量、食物成分、规则的餐次安排等措施的基础上,配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖的发生。对T2DM患者,尤其是肥胖或超重患者,饮食治疗有利于减轻体重,改善高血糖、脂代谢紊乱和高血压,以及减少降血糖药物剂量。饮食治疗有利于减轻体重,改善高血糖、脂代谢紊乱和高血压,以及减少降血糖药物剂量。饮食治疗包括以下几方面。
①制定总热量:首先按患者性别、年龄和自身查表或用简易公式算出理想体重〔理想体重(kg)=身高(cm)-105〕,然后根据理想体重和工作性质,参照原来的生活习惯等因素,计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤理想体重给予热量105～125１5kJ(25～30kcal),轻体力劳动125１5V146kJ(30～35kcal),中度体力劳动146～167kJ(35～40kcal),重体力劳动167kJ(40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦,以及伴有消耗性疾病者应酌情增加,肥胖者酌减,使患者体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。
②碳水化合物含量:约占饮食总热量的50%～60%,提倡用粗制米、面和一定量杂粮,忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品(各种糖果、甜糕点饼干、冰淇淋、含糖软饮料等)。
③蛋白质和脂肪比例:饮食中蛋白质含量一般不超过总热量的15%,成人每日每公斤理想体重0１8～1１2g,儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有消耗性疾病者宜增至1１5～2１0g,伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0１8g;血尿素氮升高者,应限制在0１6g。蛋白质来源应至少有1/3来自动物蛋白质,以保证必需氨基酸的供给。脂肪约占总热量30%,其中饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例,以及每日胆固醇摄入量参阅本篇第一章。
④合理分配:按上述方法确定每日饮食总热量和碳水化合物、蛋白、脂肪的组成后,将热量换算为食物重量。每克碳水化合物、蛋白质均产热16１7kJ(4kcal),每克脂肪产热37１7kJ(9ckal),将其换算为食品后制订食谱,并根据生活习惯、病情和配合药物治疗的需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3;也可按4餐分为1/7、2/7、2/7、2/7。在使用降血糖药过程中,按血糖变化再作调整,但应注意避免一方面使用较大剂量降血糖药,另一方面又因为出现低血糖而增加进食热量。
此外,各种富含可溶性食用纤维的食品可延缓食物吸收,降低餐后血糖高峰,有利于改善血糖、脂代谢紊乱,并促进胃肠蠕动,防止便秘。每日饮食中纤维素含量以不少于40g为宜。提倡食用绿叶蔬菜、豆类、块根类、粗谷物、含糖成分低的水果等,不但提供饮食中纤维素含量,并有利于各种纤维素和微量元素的摄取。限制饮酒,每日摄入食盐应限制在10g以下。
⑤随访:以上饮食治疗方案仅是原则估算,在治疗过程中应随访患者并按实际效果作必要调整。如肥胖患者在治疗措施适当的前提下,体重不下降,应进一步减少饮食总热量。又如体型消瘦的患者,在疗程中体重有所恢复,其饮食方案也应作适当调整,以避免体重继续增加。
(3)体育锻炼:应进行有规律的合适运动。根据年龄、性别、体力、病情及有无并发症等不同条件,循序渐进和长期坚持。T1DM患者接受胰岛素治疗时,常波动于相对性胰岛素不足和胰岛素过多之间。在胰岛素相对不足时进行运动可使肝葡萄糖输出增加,血糖升高,游离脂肪酸和酮体生成增加,对代谢状况产生不利影响。在胰岛素相对过多时,运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加,肝葡萄糖生成降低,血糖降低,甚至可诱发低血糖反应。故对T1DM患者,体育锻炼宜在餐后进行,运动量不宜过大,持续时间不宜过长,并予餐前在腹壁皮下注射胰岛素,使运动时不会过多增加胰岛素吸收速度,以避免运动后的低血糖反应。对T2DM患者(尤其是肥胖患者),适当运动有利于减轻体重、提高胰岛素敏感性,改善血糖和脂代谢紊乱,但如有心、脑血管疾病或严重微血管病变者,亦应按具体情况作妥善安排,。
(4)自我监测血糖(self-monitoringofbloodglucose,SMBG):SMBG是近10年来糖尿病患者管理方法的主要进展之一,为糖尿病患者和保健人员提供一种动态数据,应用便携式血糖计可经常观察和记录患者血糖水平,为调整药物剂量提供依据。此外,每2～3个月定期复查GHbA1c或每3周复查FA,了解糖尿病病情控制程度,以便及时调整治疗方案。每年1～2次全面复查,并着重了解血脂水平,心、肾、神经功能和眼底情况,以便尽早发现大血管、微血管并发症,给予相应的治疗。实践证明,长期良好的病情控制可在一定程度上延缓或预防并发症的发生。表11可作为糖尿病病情控制程度良好与否的参考。
(5)口服药物治疗:治疗糖尿病的口服药主要有4类。
①促进胰岛素分泌剂:只适用于无急性并发症的T2DM,不适用于T1DM、有严重并发症的T2DM、孕妇、哺乳期妇女、大手术围手术期、儿童糖尿病和全胰腺切除术后等。又可分两类。
a１磺脲类(sulfonylureas,SUs):SUs作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道(KATP)。KATP位于胰岛B细胞膜上,是钾离子进出细胞的调节通道,在SUs以及葡萄糖刺激胰岛素分泌方面都起着重要的作用,KATP由磺脲类受体(SUR)和内向整流型钾离子通道(Kir)6１2组成,由2个蛋白质亚基组成的4∶4八聚体,Kir6１2起KATP通道孔的作用。SUR使Kir6１2对SUs敏感,并对二氮嗪(di-axozide)类药物敏感。SUR有SER1和SUR2两个类型。SUR2又可以分为SUR2A和SUR2B。当血浆葡萄糖水平升高时,葡萄糖被胰腺B细胞摄取并代谢,代谢产物ATP增多使ATP/ADP比值升高,使KATP关闭,B细胞膜除极,又触发了依赖电压的Ca2+通道,引发了Ca2+内流,细胞内的Ca2+水平升高,刺激含有胰岛素的颗粒分泌到细胞外。血胰岛素水平升高,使血糖下降。SUs与SUR结合,作用于KATP,产生相同过程,启动胰岛素分泌的链式反应而降低血糖,其作用不依赖血糖浓度。SUs的基本结构包括磺酰基和两个辅基(R1和R2),磺基与脲酰基的结合决定其降糖作用,而辅基的种类决定了各种SUs降血糖作用的强度和持续时间。SUs的降血糖作用有赖于机体尚保存有相当数量(30%以上)有功能的胰岛B细胞组织。此外,研究表明SUs在治疗T2DM时,有可能改善胰岛素的敏感性,故认为可能有胰腺外作用。
SUs有多种,第一代药物有甲苯磺丁脲(tolbutamide,D-860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)等。第二代药物有格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列波脲(glibornuride)和格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)等。目前没有证据表明某一种SUs比其他种类更优越,但其趋势是较多选用第二代药物。应根据病情轻重、年龄等因素来选择药物,年老患者宜尽量用短、中效药物,以减少低血糖的发生。各种SUs作用的特点见表12。氯磺丙脲因其降血糖作用持续过长,毒性不良反应较大,低血糖发生率高,已较少使用。格列喹酮的代谢产物由胆汁入肠道,很少经过肾排泄。不同的SUs与SUR结合的蛋白质分子量和亲和力有差别,例如一般SUs(如格列苯脲)与140kDa蛋白结合,而格列美脲与65kDa蛋白结合,且结合快,解离也快。此外,SUs的组织选择性也受到关注,SUR1位于胰岛B细胞,高血糖和SUs使KATP关闭,分泌胰岛素;SUR2A位于心肌细胞,缺血时KATP开放,保护心脏免因动作电位缩短受损;SUR2B位于血管平滑肌细胞,缺血时KATP开放,血管舒张。组织选择性不高的SUs对心血管系统的SUR的激活可能会带来不利影响,如使血管阻力增加等。若促进胰岛素分泌剂时对B细胞的组织特异性越高,则对心血管系统的影响越小。此外,有报告格列吡嗪和格列齐特有增加血纤维蛋白溶解活性、降低血小板过高粘附性和聚集,有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。
SUs治疗应从小剂量开始,甲苯磺丁脲通常每次服0１5～1１0g,1日3次于3餐餐前服。第二代药物于早餐前1/2小时一次口服,根据尿糖和血糖测定结果,按治疗需要每数天增加剂量1次,或改为早、晚餐前两次服药,直至病情取得良好控制。近来格列吡嗪和格列齐特有控释药片,每天服药1次,方便患者。不同个体虽血糖水平接近,而所需药物剂量不同,且疗效与服药时间与状态也有关,例如甲苯磺丁脲、格列本脲和格列吡嗪在早餐前半小时服药对餐后血糖的降糖效果优于进餐时或进餐后服药。应用SUs治疗在1个月内效果不佳者称为原发性治疗失效,多见于肥胖的T2DM患者。如先前能有效地控制血糖,而于治疗后1～3年失效者,称为继发性治疗失效,其每年发生率约为5%～10%。发生继发性治疗失效时,应检查可能存在可消除的诱因,如应激、饮食治疗依从性差等,应予以纠正;经处理后如病情仍未得到良好控制,可考虑加用二甲双胍、α葡萄糖苷酶抑制剂,改用胰岛素或加用胰岛素联合治疗。通常不联合应用2种SUs制剂。
SUs的不良反应主要是低血糖,与剂量过大、饮食不配合、使用长效制剂或同时应用增强SUs降血糖作用的药物等有关。尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者,并有可能在停药后低血糖仍反复发作。严重低血糖或反复发作可引起中枢神经系统不可逆损害或致死。低血糖昏迷经处理后虽然神志清醒,仍有再度陷入昏迷的可能,应严密观察1～2天。其他不良反应有恶心、呕吐、消化不良、胆汁淤积极性黄疸、肝功能损害、白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等。这些不良反应虽少见,但一旦出现,应立即停药,并积极给予相应治疗。此外,氯磺丙脲可加强乙醇的作用,服药期间饮酒可出现显著皮肤潮红甚而诱发心动过速,并可导致抗利尿激素不适当分泌过多及肾小管对抗利尿激素的敏感性增强,引起低钠血症以至水中毒。
使用SUs治疗时可能与其他药物发生相互作用。一些药物如水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、β受体阻断药等,可通过减弱葡萄糖异生、降低磺脲与血浆蛋白结合、降低药物在肝的代谢和肾的排泄等机制,增强SUs的降血糖效应。而另一些药物如噻嗪类利尿药、呋塞米,依他尼酸(利尿酸)、糖皮质激素等,因抑制胰岛素释放,或拮抗胰岛素作用,或促进SUs在肝降解等,可降低SUs的降血糖作用。因此在使用SUs治疗时应予注意,以避免出现低血糖或降低疗效等不良反应。
b１非磺脲类:此类药物也作用在胰岛B细胞膜上的KATP,但结合位点与SUs不同,降血糖作用快而短,模拟胰岛素生理性分泌,主要用于控制餐后高血糖。可单独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂联合使用。有两种制剂。
瑞格列奈(repaglinide):为苯甲酸衍生物,与36kDa蛋白质特异结合后起作用。于餐前或进餐时口服,每次0１5～4mg,从小剂量开始,按病情逐渐调整剂量,不进餐不服药,用药较灵活,最大剂量不应超过16mg。
那格列奈(nateglinide):为D-苯丙氨酸衍生物,其刺激胰岛素分泌的作用有赖于血糖水平,故低血糖发生率低。常用剂量为每次120mg餐前口服。
②双胍类(biguanides):该类药主要作用机制包括提高外周组织(如肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用;通过抑制糖原异生和糖原分解,降低过高的肝葡萄糖输出(HGO);降低脂肪酸氧化率;提高葡萄糖的运转能力;改善胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗。治疗T2DM可降低过高的血糖,降低体重,不增加血胰岛素水平,对血糖在正常范围者无降血糖作用,单独用药不引起低血糖,与SUs合用则可增强其降血糖作用。
双胍类主要用于治疗T2DM,尤其是肥胖者的第一线用药。可单用或联合其他药物。它不单独用于治疗T1DM,若T1DM患者在应用胰岛素基础上,如血糖波动较大,加用双胍类有利于稳定病情。
双胍类禁用于糖尿病并发酮症酸中毒,急性感染,充血性心力衰竭,肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者。也不宜用于孕妇和哺乳期妇女。
儿童不宜服用,除非明确为肥胖的T2DM及肯定存在胰岛素抵抗。年老患者慎用,药量酌减,并监测肾功能。准备作静脉注射碘造影剂检查的患者应事先暂停服用双胍类药物。
常见不良反应主要为胃肠道反应,如口干、口苦、金属味、食欲降低、恶心、呕吐、腹泻等,采用餐中或饭后服药或从小剂量开始可减轻不良反应,不少患者坚持服用一段时间后,不良反应可减轻及消失。严重的不良反应是乳酸性酸中毒,若发生应按急症处理,如严格掌握适应症,用药得当及合适剂量,一般发生的机会很少。
双胍类药物主要有二甲双胍(metformin,甲福明),通常500～1500mg/d,分2～3次口服,最大剂量不超过2g/d。苯乙双胍(phenfoumin,降糖灵)现少用,在有些国家已禁用,剂量50～150mg/d,分2～3次服用。
③α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI):食物中淀粉、糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶,AGI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收,降低餐后的高血糖,可作为T2DM第一线药物,尤其适用于空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显升高者。可单独用药或与SUs、双胍类合用。T2DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。常见不良反应为胃肠反应,如腹胀、排气增多或腹泻,经治疗一个时期后可减轻。单用本药不引起低血糖,但如与SUs或胰岛素合用,仍可发生低血糖,且一旦发生,应直接应用葡萄糖处理,进食双糖或淀粉类食物无效。本药在肠道吸收甚微,故无全身毒性不良反应,但对肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于有胃肠功能紊乱者,也不宜用于孕妇、哺乳期妇女和儿童。AGI有两种制剂:a１阿卡波糖(acar-bose):主要通过抑制α-淀粉酶(在降解大分子多糖中起重要作用的酶)起作用,每次50mg(最大剂量可增加到100mg),每日3次;b１伏格列波糖(voglibose):主要通过抑制麦芽糖酶和蔗糖酶起作用,每次0１2μg,每日3次。AGI应在进食第一口食物后服用。饮食成分中应有一定量的碳水化合物,否则AGI不能发挥作用。
④胰岛素增敏剂:本类药为噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类,又称格列酮类。主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(一种在代谢控制中直关键作用的受体,PPARγ)起作用。PPARγ受体被激活后通过诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达,促进脂肪细胞和其他细胞的分化,并提高细胞对胰岛素作用的敏感性,减轻胰岛素抵抗,故被视为胰岛素增敏剂。可单独或联合其他口服降糖药物治疗T2DM患者,尤期胰岛素抵抗明显者。但不宜用于治疗T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。首个制剂曲格列酮(troglitazone)因有肝损害不良反应已停止使用。现有两种制剂:a１罗格列酮(rosiglitazone):用量为4～8mg/d,每日1次或分2次口服;b１吡格列酮(pioglitazone):用量为15～30mg/d,口服每日1次。本类药物的主要不良反应为水肿,有心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用。
(6)胰岛素治疗:
①适应证:主要有:a１T1DM;b１糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏燃料和乳酸性酸中毒伴高血糖时;c１合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心肌梗死、脑卒中;d１因存在伴发病需外科治疗的围手术期;e１妊娠和分娩;f１T2DM患者经饮食及口服降血糖药治疗未获得良好控制;g１全胰腺切除引起的继发性糖尿病。
②类型:胰岛素制剂具有三个主要特征即作用时间、纯度和来源。按起效作用快慢和继持作用时间,胰岛素制剂可分为速(短)效、中效和长(慢)效三类。速效有普通(正规)胰岛素(regularin-sulin,RI),皮下注射后发生作用快,但持续时间短,是唯一可经静脉注射的胰岛素,可用于抢救糖尿病酮症酸中毒。中效胰岛素有低精蛋白胰岛素(neutralprotamineHagedorn,NPH,中性精蛋白锌胰岛素)和慢胰岛素锌混悬液(lenteinsulinzincsuspersion)。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(protaminezincinsulin,PZI,鱼精蛋白锌胰岛素)和特慢胰岛素锌混悬液(ultralenteinsulinzincsus-pension)。几种制剂的特点见表13,但不同药厂的产品及在不同患者有一定差异。速效胰岛素主要控制:餐饭后高血糖;中效胰岛素主要控制2餐饭后高血糖,以第2餐饭为主;长效胰岛素无明显作用高峰,主要提供基础水平胰岛素。
胰岛素可从猪、牛的胰腺中提取,纯品指制剂中所含胰岛素原的量少于10ppm。应用DNA重组技术和酶转化技术成功制成了与人体氨基酸序列相同的胰岛素并已商品化。人胰岛素比动物来源的胰岛素更少引起免疫反应。
胰岛素吸入是一种新的给药方式,主要有经肺、经口腔黏膜和经鼻腔黏膜吸收3种方式,以第一种的研究为多,有干粉状和可溶性液态两种,使用时经雾化由肺泡吸收,其应用正在不断研究改进中。
警示:当从动物胰岛素改用人胰岛素制剂时,发生低血糖症的危险性增加,应严密观察。胰岛素制剂类型、种类、注射技术、注射部位、患者反应性的差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素的起效时间、作用强度和作用维持时间。腹壁注射吸收最快,其次分别为上臂、大腿和臀部。胰岛素不能冰冻保存,应避免温度过高、过低(不宜<2℃或>30℃)及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格,使用时应注意注射器与胰岛素浓度含量匹配。在某些患者需要混合使用速、中效胰岛素,市场上有各种比例的预混制剂,可按患者情况选用。最常用的是含30%短效和70%中效的制剂。此外,胰岛素“笔”型注射器使用时预先装满胰岛素的笔芯胰岛素,因此不必抽吸和混合胰岛素。胰岛素笔可以使用速效、中效或预混胰岛素,使用方便且便于携带。
③治疗原则和方法:无论哪一种类型糖尿病,胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行,并监测病情,按治疗反应情况和治疗需要作适当调整。
人体在生理状态下,胰岛素分泌有两种形式,即持续性基础分泌和进餐刺激性增高分泌。即一方面平均约8～13分钟释放一次,以保持一定的胰岛素基础水平,抑制肝糖形成,保持靶组织(器官)达到利用葡萄糖的平衡;另一方面进餐后胰岛素分泌增加可刺激葡萄糖的利用和储存,并抑制肝糖输出。
a１1型糖尿病的治疗:应用多种组合方案使机体达到接近生理状态下胰岛素分泌的两种形式,例如每餐前20～30分钟皮下注射速效胰岛素使胰岛素水平成倍增高,以控制餐后高血糖,其剂量按血糖变化及每餐量的多少进行个体化调节,有很大灵活性。为保持基础胰岛素水平,有如下两种方法:其一,睡前注射中效胰岛素(NPH或lente)可保持夜间胰岛素基础水平,并减少夜间发生低血糖的危险性,另于早晨给予小剂量中效胰岛素制剂可维持日间的基础水平。其二,每天注射1～2次长效胰岛素制剂(ultralente)使胰岛素在体内达到稳态而无峰值。通常较普遍的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素加睡前注射中效胰岛素制剂。初次用药时应小心确定初始剂量。对体重超过或低于理想体重20%以内、近期无感染、病情相对稳定的T1DM患者,初始剂量约0１5～1１0u/kg?d。在疾病早期或相对稳定阶段(蜜月期),胰岛素剂量常较小,若近期有急性并发症或伴发病,则用量增加。维持机体昼夜基础胰岛素水平约需全天胰岛素剂量的40%～50%,剩余部分按需要分别用于每餐前。应为患者制订一个执行计划,并按病情调整方案,以达到良好控制(例如每餐前及睡前血糖在4１0～7１2mmol/L),自我监测血糖并记录是实现这一目的的保证。
b１2型糖尿病的治疗:T2DM患者同时存在胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用缺陷,表现在第一相分泌减弱或消失,高峰延迟;胰岛素对葡萄糖刺激的反应敏感性降低,体内高血糖不能刺激适当的胰岛素分泌;严重者整体胰岛素分泌能力降低;胰岛素抵抗使整个机体对胰岛素的需要量增加。高血糖纠正后这些缺陷可得到改善。通常,FPG<7１8mmol/L者不需要胰岛素治疗。FPG在7１8～11１1mmol/L者,若需胰岛素治疗,可于睡前注射中效胰岛素制剂,早晨可加或不加小剂量,或每天注射1～2次长效制剂,以维持基础胰岛素水平。重度者(FPG>11１1mmol/L)可每天注射2次中效胰岛素制剂,或加用速效胰岛素,或用预混制剂(例如含30%速效和70%中效胰岛素制剂)。T2DM由于有较明显胰岛素抵抗,有时需用偏大一些的初始剂量,血糖控制后胰岛素剂量可减少,若胰岛素用量<0１3u/kg?d时,提示可改用口服药治疗。极重型病例(FPG>13１9～16１7mmol/L,此时难与T1DM型区别),应按与T1DM类似的方案治疗。老年患者用胰岛素治疗时应给予特别注意。
采用强化胰岛素治疗方案后,有时早晨空腹血糖仍然较高,其可能的原因有:夜间胰岛素作用不足;“黎明现象”(downphenome-non),即夜间血糖控制良好,也无低血糖发生,仅于黎明一段短时间出现高血糖,其机制可能为皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗素激素分泌增多所致;Somogyi效应,即在夜间曾有低血糖,在睡眠中未被察觉,但导致体内升血糖的激素分泌增加,继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次(于0、2、4、6、8时)测定血糖,有助于鉴别早晨高血糖的原因。强化胰岛素治疗的另一种方法是持续皮下胰岛素输注(continuoussubcutaneousinsulininfusion,CSII,俗称胰岛素泵),放置速效胰岛素的容器通过导管分别与针头和泵连接,针头置于腹部皮下组织,用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注,模拟胰岛素的持续基础分泌(通常为每小时0１5～2u)和进餐时的脉冲式释放,胰岛素剂量和脉冲式注射时间均可通过计算机程序的调整来控制。定期更换导管和注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。采用强化胰岛素治疗时,低血糖发生率可增加,应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。一部分T1DM患者在应用胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解,胰岛素剂量减少或可以完全停用,称为糖尿病蜜月期,但缓解是暂时的,其持续时间自数周至数月不等,一般不超过1年。蜜月期发生的机制未完全明了,推测与患者残存胰岛功能自发性恢复有关。
人工胰由血糖感受器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化,将信息传给电子计算机,指令胰岛素泵输出胰岛素,模拟胰岛B细胞分泌胰岛素的模式。由于技术上及经济上的原因,未能广泛应用。糖尿病患者在急性应激时,如重症感染、急性心肌梗死、脑卒中或急症手术等,容易促使代谢紊乱迅速严重恶化。因此,不论哪一种类型糖尿病,也不论原用哪一类药物,均应按实际情况需要,使用胰岛素治疗以渡过急性期。对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的患者,尤其注意避免发生低血糖,血糖水平以维持在6１7～11１1mmol/L(120～200mg/dl)左右为宜,待急性并发症痊愈或缓解后按病情再调整糖尿病治疗方案。糖尿病患者如需施行选择期大手术,尤其是在全身麻醉下施行手术,应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗。于手术日及术后早期,宜选用速效胰岛素或联合应用速效和中效制剂,中效胰岛素可使用术前原剂量的20%至50%,并参照尿糖和血糖测定结果,补充注射胰岛素。如需静脉滴注葡萄糖液,可每2～4g葡萄糖加入1U速效胰岛素,术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。术前、术中和术后注意保持水、电解质和酸碱平衡,并防止发生低血糖症。
④胰岛素的抗药性和不良反应:各种胰岛素制剂因含有一定量的杂质,故有抗原性和致敏性,并与胰岛素制剂的种属有关。牛胰岛素的抗原性最强,其次为猪胰岛素,人胰岛素最弱。人体多次接受胰岛素注射约1个月后,血中可出现抗胰岛素抗体。胰岛素抗体有IgG和IgE两类。临床上只有极少数患者表现为胰岛素抗药性,即在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下,每日胰岛素需要量超过100u或200u。此时应改用单组分人胰岛素速效制剂。如原来用胰岛素者,可改用人胰岛素制剂。如皮下注射胰岛素不能降低血糖,可试用静脉注射20u并观察1/2～1小时后血糖是否肯定下降,如仍无效,应迅速加大胰岛素剂量,给予静脉滴注,有时每日剂量可达1000u以上,并可考虑应用糖皮质激素(如泼尼松每日40～80mg)及口肥降血糖药联合治疗。此时胰岛素可从已形成的复合物中分离而使循环中游离胰岛素骤增,引起严重低血糖,应严密监护,及早发现和处理。经适当治疗后胰岛素抗药性可消失。
胰岛素的主要不良反应是低血糖反应,与剂量过大或饮食失调有关,多见于T1DM患者,尤其是接受强化胰岛素治疗者。其临床表现、诊断和治疗参阅本篇第三章。糖尿病患者及家属应熟知此反应,尽早发现及处理。注意识别Somogyi效应,以避免发生胰岛素剂量调节上的错误。胰岛素治疗初期可因钠潴留作用而发生轻度水肿,可自行缓解而无需停药。部分患者注射胰岛素后视力模糊,为晶状体屈光改变,常于数周内自然恢复。
胰岛素过敏反应由Ig引起。通常表现为局部过敏反应,先在注射部位瘙痒,继而出现荨麻疹样皮疹,全身性荨麻疹少见,可伴恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状。罕见严重过敏反应(如血清病、过敏性休克)。处理措施包括更换胰岛素制剂种属,使用抗组胺药和糖皮质激素,以及脱敏疗法等。严重过敏反应者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良是少见的局部不良反应,在注射部位呈皮下脂肪萎缩或增生,停止在该部位注射后可缓慢自然恢复,为防止其发生,应经常更换注射部位。使用高纯度或人胰岛素制剂后则过敏反应和脂肪营养不良甚少发生。
(7)胰腺移植和胰岛细胞移植:治疗对象大多为T1DM患者,单独胰腺移植(节段或全胰腺)可解除对胰岛素的依赖,改善生活质量。T1DM患者合并糖尿病肾病肾功能不全是进行胰肾联合移植的适应症。胰腺移植由于其外分泌处理上的复杂性和手术并发症的严重性,宜在技术精良、经验丰富的中心进行,而且,长期免疫抑制剂治疗带来一定的毒性不良反应。胰岛细胞移植技术在胰岛细胞分离、纯化、低温保存、生物相容性免疫保护微囊技术等方面取得一些进展,但胰岛细胞来源以及技术的普及仍有待进一步发展。用干细胞或胰导管细胞诱导分化成为分泌胰岛素细胞治疗糖尿病的研究在进行中。(8)糖尿病合并妊娠的治疗:无论妊娠期糖尿病或在妊娠前已患糖尿病,妊娠对糖尿病以及糖尿病对孕妇和胎儿均有复杂的相互影响。胎儿靠母体葡萄糖供给能量,使孕妇的空腹血糖低于妊娠前水平,而血游离脂肪酸和酮酸浓度升高。胎盘胰岛素酶增加胰岛素的降解,胎盘催乳素(HPL)和雌激素可拮抗胰岛素的作用使患者对胰岛素的敏感性降低,这种状况在妊娠中、后期尤为明显,使胰岛素需要量增加。当分娩后其胰岛素敏感性恢复,需要量骤减,应及时调整剂量,避免发生低血糖。糖尿病患者在妊娠期易合并尿路感染、羊水过多和子痫,甚至诱发酮症酸中毒。此外,胎儿畸形、流产、死产、巨大儿、新生儿低血糖症、呼吸窘迫综合征等患病率和病死率明显升高,给孕妇和胎儿带来不利影响。孕妇糖尿病发病年龄越年轻,病程越长或已存在血管并发症者,病情越严重。
受孕时和整个妊娠期糖尿病病情应保持良好的控制并达到满意的标准,对确保母、婴安全至关重要。由于胎儿的先天性畸形和智力发育障碍与胚胎成形期母体的代谢紊乱有关,应建立产前咨询。饮食治疗原则与非妊娠患者相同,总热量约每日每公斤体重159kJ(38kcal),蛋白质每日每公斤体重1１5～2１0g,碳水化合物约250g,以在妊娠期允许孕妇体重正常增长。在整个妊娠期间应密切监护孕妇血糖水平和胎儿的生长、发育、成熟情况。应选用速效和中效胰岛素,忌用口服降血糖药。在妊娠28周前后,宜特别注意根据尿糖和血糖变化,调节胰岛素用量,通常在孕36周前早产婴儿死亡率较高,38周后胎儿宫内死亡率增高,故在妊娠32～36周时宜住院治疗直至分娩。住院期间密切监护产科情况,必要时进行引产或剖宫产。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。
9１预防
随着经济发展和都市化生活的普及,糖尿病及其并发症已成为日趋严重危害人民健康的重大问题。在那些原有较薄弱基础上迅猛发展的国家和地区,糖尿病患病率急剧上升的现象尤为突出。累睚,应在各级政府和卫生部门领导下,发动社会支持,共同参与糖尿病的预防、治疗、教育、保健计划。以自身保健和社区支持为主要内容,制订、实施和评价各种综合性方案。通常,预防工作分为三级。一级预防是避免糖尿病发病;二级预防是及早检出并有效治疗糖尿病;三级预防是延缓或防治糖尿病并发症。提倡不吸烟,少饮酒,少吃盐,合理膳食,经常运动,防止肥胖。对T2DM的预防,关键在于筛查出IGT人群,在IGT阶段进行干预处理,有可能延缓、减少向糖尿病的转变,使其保持在IGT或转变为正常糖耐量状态。已有几个IGT临床试验结果提示,通过一系列的生活方式干预,包括减轻体重、体力活动增加,饮食调整,可以降低糖尿病风险(例如我国大庆和瑞典马尔摩研究)。使用药物干预,例如美国糖尿病预防计划(DPP)应用二甲双胍和多国、多中心睥NIDDM预防研究(STOPNIDDM)应用阿卡波糖,这些结果表明这两种药物可减少糖尿病的发生。
