三、 欧盟对植物药的法律法规

　　欧共体对植物药的态度不同于美国，有的欧洲国家使用植物药有700年以上的历史。欧共体法律65/65/EEC法令明文规定植物药是药，虽然目前欧共体各成员国对此认识并不完全统一，我们在本章节中将详尽叙述他们之间差别，但总的来说欧共体整个法律将植物药已提到一定高度。

　　第一、植物药定义

　　根据65/65/EEC对药品定义：任何作为对人和动物具有治疗作用或预防疾病的物品或复合物都称为药品。后来又作了进一步明确“任何用于人体或动物作为医学上诊断疾病或康复、纠正或改善生理功能的物品或复合物都作为药品”。表2-6列出各成员国依据65/65/EEC法令而制定相应法律。作为药品，如要在欧共体国家销售，必须获得当局许可。植物药制剂被大多数欧共体成员国的法律规定为药品(除了葡萄牙外)。在葡萄牙，对于植物药制剂(除少数几个被定为药品)大多列入非药品，被列入健康用品、化妆品、医用植物和减肥产品作为在辅助治疗或顺势疗法中运用。根据各国相应法律，对植物药制品的认识在下节讨论。

表2—6欧共体各成员国依据65/65/EEC所制定相应法律

奥地利　　 药法1994，修正第2版(2nd ament to Medicines Law l994)

比利时　　 皇家法令3。1969，7(Royal Decree of 3 July l969)

丹 麦　　　药法l975，7(Medicines Law of July l975)

芬 兰　　　第395号，药法l987，4，10(Medicines Act N0.3950f 10 April l987)

法 国　　　公共健康法规(Public Health Code)

德 国　　　药法l976(Medicines Law of l976J

希 腊　　　药法l985(Medicines Law of l985)

爱尔兰　　 1991年5月29日法令(Legislative Decree of 29 May l991)

卢森堡　　 无相应法律

荷 兰　　　医药法(Medicines Law)

葡萄牙　　 353/93法令(Law—decree N0.353/93)

西班牙　　 医药法l990(Medicines Law of l990)

瑞 典　　　药品法(SFS l992：859)(Medicines Products Act SFS l992：859)

　　第二、欧共体各成员国对植物药的定义及认识

　　根据欧共体65/65/EEC法令对药的定义，植物药制剂归于药物范畴，这个认识无疑与中国人认识在相同的水平，所以欧共体对植物药认识比美国现认识(指FDA)要高一点。欧共体各成员国在执行65/65/EEC中，又根据各自一贯的观点，对植物药认识、审批，现在没有完全统一。1997年成立的Ad Hoc草药组工作目的就是统一各成员国的认识和法规，尤其在运用植物药制剂上对欧洲各国进行统一标准。看来这是大势所趋，但需要时间，这对于中药并非坏事，完全是一个机会，社会对植物药需求量上升，而每个成员国又有不同法律及认识，如果能让一批中药率先进入某几个欧共体成员国，这对将来进入全欧及世界上西方发达国家主流社会，无疑有非同小可的作用。

　　除了葡萄牙明确地将植物药制剂原则上不列入药品范围(但也有不少植物制剂作为药品注册)，可以说欧共体其它成员国几乎都将植物药列入药品范围。在这些成员国，有许多不同类型的植物药制剂，如对顺势疗法的药物是归于药品范畴，但不按药品来要求。下面我们将欧共体各成员国的一些特殊点--列出，从中可以发现中药进入国际市场的许多途径。

　　奥地利

　　根据奥地利医药法，对于化学制剂与来自植物或其它自然物制成的药之间并无区别，也就说植物药制剂和其它药品一样必须遵循“医药法”。所以植物药制剂与化学药在申请注册、处方药与非处方药、药物标签、广告和销售上都相同要求。根据奥地利医药法，顺势疗法药品也归于药品范畴。但对植物药至今还无明确法律上定义。只要植物药制剂标有治疗作用或具有药学上活性都按65/65/EEC法令定为药品。

　　根据奥地利法律植物制剂如不作为药品，也可以作为食品、化妆品和治疗补充剂(therapeutic supplement products；“Therapeutic—Erganzungsmittel”)。

　　将植物制剂归于特殊类型的食品、食品补充剂，称其为可消耗性产品(con—sumable products，“Verjehrprodukte”)0根据法律，它既不是药，也不是食品，它可以咀嚼，也可以吞咽，“不是营养性的也不是为了愉快、快乐的原因”。例如大蒜，可做成粉剂，放入胶囊中，作为消耗性产品(注意必须无医用说明的标签)或标明医疗作用，需作为药物注册。另外专门为儿童的维生素或其它营养剂，或专门为运动员的等渗饮料可作营养品归于特殊食品类。这两类特别食品，根据奥地利法律，必须报劳务、卫生联合内务部和社会事务局，通知这两个政府部门后，三个月内可能会遭到拒绝。产品的说明上可以写上为了某种健康的原因。在奥地利市场上不作为药品注册的食品补充剂(所谓消耗性产品)和营养食品正在猛增，它并不标有医用说明。

　　植物制剂作为非药品途径，还有化妆品，根据l996年的化妆品法(修改于1997)附录十五中，就有一些植物制剂的化妆品，诸如北美金缕海提取物(hamanolls)，熏衣草油提取物(horse chestnut)，洋草提取物(sage)和lavend油等。

　　对于植物制品，奥地利有一特殊法律，部分产品归于治疗补助剂(Thera—peutic supplement products，Therapie—Erganjungsmittel)。在奥地利市场管理上，这种产品不归属于药品，例如

　　spagyriea炼丹术

　　anthroposophic人性医药产品

　　Bach flowers贝启的花疗法

　　Esoteric medicmal products秘传方药品

　　在奥地利药品法中第一章第3段规定这类产品用于医疗的补助作用，不作为药品，不具有药品的治疗特点，但这类产品不包括顺势疗法药物。根据法律(第IIC)，卫生部的消费者保护协会必须注意这类产品有关安全和质量。这类产品不能标有治疗作用。

　　比利时

　　比利时对植物药有明确含义，是指由植物或植物的部分而组成的药品。

　　为了执行65/65/EEC法令，比利时准备修改原来医药法，植物药制剂可以分类到非处方药和食品类。如果植物药制品标有治疗作用，则应按药审局规定归入药品范围。

　　有关植物制品不归于药品而可归入食品。l997年11月，比利时药法有所改变，有一个很大数量的有清楚作用的植物制剂作为食品出售或作为一定情况下的植物药制品。

　　其有三个清单，见附录l5(它们并不是绝对的，在每次植物药小组会议之前都可能有改动)

　　清单1：危险性植物，不能作为食品类

　　清单2：无毒性革菇(养殖或非养殖的)

　　清单3：如按剂型出售需作报告，根据法律需要报知卫生部关于某产品含有植物成份，如果这植物在这个清单中。对于清单2划药也作同样要求。

　　植物药制剂可以从清单l中的植物(如果是无毒性植物)取用，制品标明医疗作用必须要有证据并需申请。

　　从清单3中的植物制成的制剂如无医疗作用的说明一般不作为药品；如有医用说明，则应按药物处理，但是从清单3中取用的植物而制成的植物药制品则很难获得药物注册。制剂包括所有的胶囊剂型、片剂、粉剂、香剂和安瓿剂型。如不在清单3中的植物制品作为食品形式进入市场是不允许的，除非有专门许可。

　　丹麦

　　根据1992年9月21日丹麦卫生部公布的法令，自然药品归于法制管理范畴，其定义为：

　　·自然药物须理解为它是完全自然活性物组成，其浓度不应超过原自然状态。

　　·法令仅给自然药品是用于口服或皮肤粘膜运用，但处方药不在此列，顺势疗法药品也不在此列。

　　根据该法令，要求所有活性物是绝对来源于自然，不含有任何合成的化合物，当然如果化合物在该产品并不作活性物是许可的。至于自然物是来自植物、矿物或动物，该法令并没有限制，从理论上讲这三者都来自自然，当然大多数是指植物。

　　自然药品运用仅适用于轻微的疾病，例如某轻微失调症，并不需要找医生，法令没有列出所有可以治疗的疾病。

　　根据丹麦法令，任何植物制剂如标有医用说明，标明能治疗某疾病或具有某种药学作用活性，都按65/65/EEC而考虑为药品。

　　如不归于药品的植物制剂，在丹麦市场上都列入食品类。

　　芬兰

　　芬兰医药法第21章，将植物药制品定义为“自然药品”，是指传统用于医疗目的，其活性成份取源于植物(蔬菜)、动物、细菌或矿物。

　　所谓医疗目的，芬兰法律取用65/65/EEC概念即指“治疗、缓解或预防疾病及症状，以及能恢复、纠正或改善生理功能”。所谓传统，也有特定解释：是指欧洲以及邻近欧洲的国家的传统保健，一般起码有20年以上历史，少于20年不作为传统一说。

　　根据芬兰药审局(NAM)管理法9/93(关于草药制剂的管理)，所谓植物药即指植物或植物的部分的传统运用，如植物干燥、提取、酊剂等传统用法或油剂。

　　植物制剂在芬兰可以归入药物也可归食品。芬兰有自己国家的植物药清单(见附录九)，包括这些植物制剂作为植物药传统用于医疗目的。如果某植物未归入这清单，那么这植物制剂仅作为食品，在其产品上不能标有治疗作用。该清单已有30年历史，预计不久将增加许多植物药。在芬兰市场有许多植物制品并未归入药品，在销售时没有任何医用标记，称其为特殊产品或食品补充剂或健康食品，归属芬兰食品法管理。通常是在一般超市或商店出售。芬兰的市场上，对诸如这类植物制剂的管理，通常是国家药审局和国家粮食局合作。l998年11月发生禁止Noni销售一事，就是因为违反芬兰标签、广告法律*。

　　*：Noni是植物桔叶巴戟天Morinda citrifolia制成的饮料，作为食品和健康食品在欧洲广泛销售，芬兰食品管理局因发现其说明书上涉及多种疾病而于1998年11月26日禁止在芬兰销售。

　　法国

　　法国法律对植物药并无定义。根据法国药审局(Agence du Midicament)第3号法规，所谓植物药制剂是来自植物或植物制品中活性成份。植物药是取之于新鲜或干燥植物，具有医疗目的。植物药可以是全植物或部分(切割开的)或未经加工的植物流出物(如树胶、乳胶等)。活性成份是植物药或植物药制剂或还不知的成份。从植物中提取出来的单一化学物不作为植物药制剂，例如颠茄(抗胆碱能药)，很明显其已不是植物药制剂的定义范围内，须按处方药运用。

　　根据公共卫生法(code dela sunte publigue)L5.11款，化学药与植物药或其它自然药制剂之间并无法律上区别，植物药也归于药物范畴内(L.511款)，法国对医用植物定义在法国药典中(Monograph phatea Medicindes)(1991，3)。遵照65/65/EEC法令，植物药制剂标有治疗作用或有药学上活性的考虑为药物。医用植物制剂仅在药房销售(公共卫生法L512—5)或在有一定水平的植物药师指导下运用；但有例外情况，1979年6月公布的法令(F2)规定可以在市场上零售的有34种植物制剂和7种复方制剂，可作为预防、治疗作用，也可配制成新鲜饮料。

　　1979年7月2日第346号通报第L512—5条确定医用植物申请的限制。法国没有规定何种植物可以运用在化妆品上的清单。法国制药工业已经公开谴责出售“假药”这种危及公共健康和对药房销售不公平的竞争的情况。1995年3月14日第95—284号法令就有对药剂师的规定条例，药剂师必须与骗子作斗争，尤其要拒绝制造、传播和出售任何不合规定产品。

　　法国法律允许同一植物制剂同时可作为预防、治疗的药品出现在市场，也可用其新鲜的汁做饮料，关键是取决于其标有的作用与说明。

　　德国

　　草药制剂是指从植物或植物部分或其混合物中原料或加工物中的活性成份所组成的药物。德国法律规定植物药制剂完全作为药品，化学合成药与植物药品或其它自然物制成药之间无区别。

　　化学物是指从植物中分离出来(如薄荷醇、桉树脂，或毛毒毛旋花等)，是不属于植物药类型，在德国大多数植物药制剂可作为非处方药。

　　德国药法第二款明确规定药物定义，根据食品和化妆品法第一款规定，在德国如发生产品界限不是很清楚情况，其规定常用以下作为标准：作为药品与食品主要区别的标准是：产品主要目的是什么。根据通常观点和商业贸易中的常规解释，商业中该产品组成成份、剂量和标明的用途都是决定性标准，如果产品标明与疾病有关联，一般应考虑该产品是药物。另外还有鉴别标准是剂量(尤其是对维生素、矿物质)，标签，零售批发的价格等。

　　在德国，植物药制品如不归于药物范畴，可以归于食品或化妆品领域。允许在说明及标签上注明“帮助维持肠道菌群和有助于机体抵抗力”，“帮助控制胆固醇”等；而且同一植物，也允许进入两个范围内。例如，欧薄荷可以作为预防或治疗作用的植物药制剂，也可以制成新鲜饮料，以食品形成在市场销售。根据德国有关法律，关键点是取决于产品的说明书或标签说明文字。

　　希腊

　　根据希腊卫生部1994年4月1日有关法规，草药的定义是仅含有来自植物或植物制品的活性成份药品。该法令不适用于植物制剂以食品补充剂、饮料或其它目的而做的申报。

　　希腊法令基本遵照65/65/EEC，草药制剂标明有治疗作用或具有特殊药学活性应归入药品范畴，申请注册务必具有全套文件。从1998年1月1日欧共体成员国之间开始实施互审程序，希腊卫生部停止施行1994年法规，但声称仍为有效，实践中仅实施欧共体法律，希腊国家药法还没有重新产生。

　　植物制剂如作为食品补充剂，就不能标明治疗作用，而且与其它食品一样，进入市场前务必向希腊卫生部(FOF)提出申请。

　　爱尔兰

　　爱尔兰法律没有植物药制剂专门定义。

　　为了帮助植物药制剂定义确定，1988年爱尔兰卫生部曾出版备忘录，规定植物药制剂不以药品注册，但具有预防、治疗或改善机体功能的作用。根据该备忘录，植物药制剂如标有或说明文中有预防、治疗或改善机体功能的，或者植物药成份中被确认有医疗作用的，该植物药从法律角度上看可作为药品。其备忘录有一附录记有近百种植物名，具有这样特征。

　　1993年12月，爱尔兰食品安全咨询委员会就食品补充剂和健康食品曾写报告给卫生部、农业、食品和森林部，就食品补充剂和健康食品问题提出建议。该报告提出怎么处理介于食品和药品之间产品的原则，其中包括自然产品，归属还不很清楚的，诸如植物提出物、草药茶、原质油等，应根据其具有医疗作用或其标有的医疗作用的植物药等，应归于药品，按药品管理，由医药局(1996年改为Insh Medieine Board，IMB)受理、审批。关于草药茶，除非其具备GRAS(Generally Reeognised As Safe)证明，或欧共体已接受为食品，或已在其它国家被接受为食品，不需IMB审批；否则必须审批。质量控制要按欧洲药典执行。对于原质油处理与草药茶相同。该报告建议IMB列出清单，哪些植物药在通常情况下含有毒素。

　　食品安全委员会的该报告并没有作出正式立法：

　　1996年，处方药药法公布，其中规定某些植物来源的必须凭处方，其中有金雀花(Broom)；西门肺草(comfrey)；银杏(Ginkgo biloba)，槲寄生(Mistle—toe)；麻黄草(Ephedra Herb)都只能作处方药使用。爱尔兰法律规定，一旦这些植物制剂归入处方药或仅凭药方销售，那么任何含有该物的产品从此应自动归入药品范畴，在市场上出售必须有许可。

　　不归入药品的植物制剂属于食品。

　　在爱尔兰，植物的干燥品、粉碎品或研末品的制品被排除出法定药品范围，在法律上并没有给出一个特别的名称。这些制品不作为药品推荐使用，这些免检的产品诸如番泻叶(senna leaves)、番泻荚(senna pods)、爱兰苔(earrageenmoss)，这些产品具有药学上特点，但不标有医用说明，可以免检，不作为药品使用。

　　意大利

　　意大利1973年10月就有专门针对植物制品的法令，现执行仍按65/65/EEC法令，草药制剂是指标有治疗作用或特有的药学活性。对于已从植物中分离出化学物，或高纯度植物药提取物，意大利尚无专门法律管理，意大利药审局认为这不属于草药制品，而是属于药物，与现时EMEA的Ad Hoc草药组观点相同。意大利药典中有专门表格(表格Ⅲ)列出有毒物和麻醉剂，其中有些来自植物，例如颠茄，颠茄在意大利只作处方药，虽然是植物来源。

　　1981年1月8日，意大利卫生部有一个通告(N0.800.7.AG.8/254)，通告中将小部分植物分成两部分：A部分列出植物药只能在药店销售，B部分列出植物制剂可以在药房以外的商店出售。单一植物制剂归入到A部分，它虽具有药学活性，但没有标出具有治疗作用，而且确认该植物不具有毒性也不属于麻醉品。如果A部分和B部分的植物制品标有治疗作用，则都必须注册登记，正如意大利的其它药品一样，必须经药店销售，不能在药房以外销售。但这个通告在意大利并没有成为法律条款而执行。

　　对于不作为药品的植物制剂，如何从法律角度确定下来，这个问题是广大植物制品工厂的销售者感兴趣、关注的问题，都希望有个法律上明确回答，尤其是哪些产品不能在药房外销售，意大利政府的权力机构正在讨论此问题。

　　在意大利，健康食品可以允许标明有健康方面的说明文，但是不能标有治疗方面的论述。而对于哪些植物制品允许标有健康方面说明，以及如何区分医用说明和健康说明的界限也无明文规定。

　　意大利政府为了执行欧共体89/398/EEC法令，于1992年1月27日通过意大利法令111号(I2)，主要针对草药制剂包括传统植物制剂作为食品或香料，也可作为营养剂在意大利上市，但不能标有治疗作用。其中有些产品作为肉食的营养替代品，须经由意大利卫生部食品营养和动物健康科证实。至于其它产品如食品补充剂由RDA管理。对于产品说明书无特殊规定，但必须报卫生部备案。当这类非医疗用的植物制品遇到投诉时，只有卫生部才有权决定该产品的说明文是否侵权或有错误。

　　意大利现存的植物制剂销售系统中，可允许同一植物制剂同时在市场以药品(作为预防、治疗用)和新鲜饮料销售，如在意大利可见的洋甘菊(camomile)。关键是产品标明的是什么用途。意大利也允许植物制剂归于化妆品，诸如在意大利市场上可见的金盏花乳膏(Calendula Cream)。

　　卢森堡

　　卢森堡法律对植物药制剂尚无明确定义。植物制剂如标有治疗作用或具有药学活性，按照65/65/EEC法令，作为药物要求。

　　卢森堡卫生部有医用植物的清单，这些植物制剂不作为药品，产品上不能标有治疗说明，例如药茶。这些产品可以由个人销售，不在药房出售(就是复合剂也如此)，但产品需有包装，如盒或茶袋等。

　　荷兰

　　荷兰法律无专门植物药制剂的定义，荷兰采用欧共体“草药制剂质量”条例中的定义：植物药制剂是指从植物或植物某部分提取物、树胶、汁等而来的活性物。

　　在荷兰植物药制剂归入两个不同范畴：

　　(1)根据65/65/EEC法令，需要全套申请文件，上市必须要申请许可证。植物药制剂标有治疗作用，或具有药学活性。根据荷兰Dutch药法“任何物品或混合物，企图用于或有指征、或推荐用于如下”：

　　a.康复、治疗或预防任何感染、疼痛、症状、损伤或疾病。b.康复、纠正或改善机体功能。

　　c.用于人体以作医学诊断。

　　作为药品的主要标准是制品上有医用说明。

　　(2)归入食品、食品补充剂，不需登记，也不需许可证，法律规定不可带有任何治疗作用说明。对于这类产品，荷兰药审局无法提供更进一步资料，因其上市不需注册，不受管制，某些产品可能有适应症的描叙。但药审局一般不进行管理，因为该产品不需注册。

　　葡萄牙

　　葡萄牙对植物药制剂无明确法律定义。任何药品都标有医用说明，但食品和化妆品不能含有任何治疗性说明。

　　根据葡萄牙法律，植物制剂不属于药品，其归于健康用品之列。根据Decre-to—lei n 353/93法令第3款，健康用品包括化妆品，医用植物制品，带有治疗作用的营养制品以及顺势疗法药品，这些都可带有维持健康的说明。

　　植物药制剂由国家药房和医药委员会控制管理(Infarmed)，由卫生部分管。Infarmed有一个专门机构负责对这类产品的安全性、质量、市场许可等有关法令作修改工作。

　　西班牙

　　西班牙药法第42款第一段对植物药作出定义：来自植物或植物制品的提取物、酊剂等，其用于治疗、诊断、预防疾病。植物药制品可用处方配药，协定处方或药剂师运用。西班牙卫生部l973年法规：植物药制品是一种或多种植物或植物的部分切割或研粉的药物，需专门注册。有些植物药制品免除检查及申请注册。所以l组为药物：2a组名列在该法令的附录中不需注册。但这些植物药制品上市务必不能标明治疗作用。

　　根据1997年公布的西班牙皇家法令(草案)，植物药是从医用植物或其制剂而来的，它可能是草药，也可能是传统植物药(phytotraditional medicinal prod—ucts)。根据这个法令，草药制剂可以标明医学治疗用途，但需申请登记，植物传统药也是归于药，但它可以不标明治疗作用。它可能作传统性运用，或该产品规定为固定剂型、剂量组成。但上述两种都是药的范畴，全部需经药审局审查。

表2—7　　西班牙植物药分类表

专业药物　　　　　　　　不是专业药品

草药　　 　　　　　　　　植物传统药

可标有指征　　 　　　　　无标有指征

有医用说明　　　　　　　没有医用作用说明

　　西班牙药法8.1款对药品有定义：“任何物品或混合物，用于人或动物，为了防治、诊断、治疗、缓解或治愈疾病或轻微失调、不适，也可能影响机体功能或大脑状态。作为药品可运用于人体或动物，为了上述目的而运用，也可以给予无任何明确的症状者。”

　　在该皇家法令附录l中列有一个清单，名列的植物可以作为传统植物制剂出售。但是当该产品在市场上销售时，必须同时报到卫生部备案。根据皇家法令附录Ⅷ，上市时必须有质量和安全的文件提供；赋形物不能超过3种，总量不超15％。根据该法令15—3款，生产植物混合剂有专门表格在附录T中，其制剂必须根据法令5.1和5.2款作专门申请，申请文件中必须有经证实的混合剂是传统上用的，并且证明是安全的。

　　皇家新法令草案企图更好地控制植物制剂在药房外销售，因为在西班牙这些产品至今并没有从科学上证实其质量。根据皇家法令1992年第l564号规定，除了茶剂外，其它作为食品、香料的产品，都只受当地主管部门控制。

　　据了解，在讨论皇家法令草案时，有许多问题产生，诸如既然传统植物制剂　　作为药品，那么根据法律其出售只能在药剂师监护下使用，所以有人提出是否可以将传统植物药归于非药品类产品，这样就可以在药房以外如草药铺销售。

　　瑞典

　　瑞典将植物药制剂归于自然药物中。

　　根据瑞典药审局(MPA)自然药物注册条例(LVFS l995.18)对自然药品规定为：

　　·药的定义：药品是用于人或动物，为了预防、检查、缓解或治疗疾病或症状。

　　·自然药品是其活性成份或其成份来源于自然如植物、动物或细菌培养物、矿物、盐或盐溶液。但这些活性成份浓度必须不太高。例如，组成物不是来自化学结构改变，而是来自生物技术工程的产品或分离的化合物。

　　传统上自然药物必须适用于自我保健或邻近瑞典国家的传统医疗作用。注射剂和顺势疗法药物不属于自然药物。

　　瑞典药审局执行65/65/EEC法令，草药制剂标有治疗作用或具有特殊药学活性，考虑为药物。瑞典药审局特别强调一个产品是否药物还是食品，总的原则是根据该产品在市场上的标记及有关产品效用的说明，包括说明文广告，以及产品剂型（片剂、胶囊）。所以市场的标记、产品说明书，是对该产品的估计关键点。

　　在瑞典有数例植物制剂无医用说明，而归于食品处理，例如：春黄菊(Camomile)和欧薄荷(Peppermint)具有广泛用途，如在食品或茶剂中。专门为运动员饮用的含有人参(Ginseng)或含有人参的其它产品，被归入食品类的植物制剂。又如大蒜在瑞典被作为香料，但如加工或装入胶囊，也可以归入草药制剂。

　　英国

　　根据英国l968年药法132款，来自植物或植物干燥、压碎或任何其它方式制成的药物，或一种，或二种，或二种以上上述物的混合物，或与水或其它物组成的混合物，这样组成的药物，定义为自然药品。

　　在英国，工业化生产的草药制剂，根据1994年第3144号法令，将其归于“有关药品制剂”中。1994年人用药品法规：“根据欧共体65/65/EEC第Ⅱ章V章，以及根据工业生产药品的第2.3章，所实施的人用药品规定，化学药和植物制成的草药产品或其它自然品制成的药品并无区别，都按药品处理。”

　　1995年12月，英国药审局专门发出一个题为“什么是药品的指南”。根据65/65/EEC法令，其通过案例分析，阐明药品和化妆品，药品与食品的界限是什么，重点强调了产品的标明，成份的特征，标签，促销的说明文，产品的形式(剂型)以及在现存市场上相似已注明产品情况的分析比较。重要区别的标准包括产品的功能和对产品的介绍。但这个指南的列表并没有影响到现行各类合法产品在市场上无许可证销售，也没有影响在特殊商店某些植物药制品的免检销售。英国法律没有作出硬性规定，什么植物必须认为是药；但是英国药审局(MCA)认为某些植物根据其功能应归于药品，因为这些植物在一定剂量下有药学作用，例如紫锥花(Eehinacea)；波耳多叶(Boldo)；贯叶金丝桃(Hyper—icum)，英国药审局(MCA)认为根据这些植物功能应归于药品。但是这些植物制品因为不是工业生产，以及不标有医用说明，那么在英国市场上仍可作为免检草药制剂，归于药法第l2款管理范围。药法第十二款有2个分开的部分，对于产品生产者的许可可以免除[12款(1)]，另一个是免除对产品出售的申请许可。

　　在英国市场也允许同一产品归于药品和食品，例如欧薄荷(peppermint)和春黄菊。(Camomile)在英国市场可在食品中见到，也可在药品(如产品标有治疗说明的话)中见到。

　　这里在英国药法中有两个特殊概念，即“工业生产”和“有关医药产品”。植物制剂如不是工业生产，又没有标明医用说明，就不归于药品范围。这是“有关医药产品”意指任何药品必须获得市场许可，才能进行销售。“工业生产”的都归入药品类，不是“工业生产”的植物药制剂如有医用说明，也归入“有关医药产品”类。如没有医用说明，就不归入“有关医药产品”，可以免于检查。

　　第三 植物药制品质量

　　1988年欧共体EMEA公布“草药质量”(Quality of Herbal remedies)(1988，11)。1998年7月，Ad Hoc草药组将其改变成“植物药制品质量条例”(“Notefor guidance on Quality of Herbal medicinal products”)。我们根据EMEA/HMP—WEG/9/99发表Ad Hoc草药组1999年2月10日报告版本为准。这是欧共体各国都在遵照执行的一个条例，这条例也影响美国、加拿大等北美国家对植物制剂管理的法规，很值得我们中医药人员研究。

　　全文译出如下：草药产品的质量

　　A.草药产品中活性物质的质量和数量要点

　　1)对于含有轧碎的、粉碎的或磨成粉末的植物药制品。2)对于按步骤生产的不仅是轧碎或粉碎的植物药制品。

　　B.制备方法的描述

　　C.原始材料的控制

　　1)草药和植物药制品的控制2)赋形剂的控制

　　D.在最终产品制造过程中的一个中间阶段进行的控制试验。

　　E.对最终产品的控制试验。

　　F.稳定性试验

　　术语

　　概论

　　按已经修订过的有关75/318/EEC号令附录中第三部分的应用指南注释。

　　在该指南注释的说明中，描述了植物药制品的特殊问题，及与含有化学物质的药品之间的区别*。

　　这个*说明应当与附件7关于药品的GMP中“植物药制品的制造”结合起来阅读，应当重视GMP的规定。

　　草药原料制品成分的稳定质量只有在这样的情况下才能确保，即：如果“原料”是以一种严格的和详细的方式予以定义的(特别是包括对所使用的植物材料专门的植物学鉴定)。了解地理渊源以及草药在何种状态下被采获，这对于确保材料成份的物质质量也是很重要的。在制造过程的所有各阶段控制方面，所保留的参数应当予以规定。

　　A.草药产品中活性物质的质量和数量要点1)对于含有轧碎的、粉碎的或磨成粉末的植物药制品。i)如果成份的治疗作用是已知的，但成份是未知的，对这种草药或草药制

　　剂的天然数量应予以描述。或

　　ii)一种草药或草药制剂的天然的数量应当给出一个范围这个范围与一个具有已知治疗作用的成份的数量相对应0

　　[例]

　　i)活性物质

　　名称　　数量**

　　缬草(戍烯)根900mg

　　其他物质

　　名称

　　ii)其他物质

　　名称　　数量

番泻叶415—500mg，相当于l2.5mg的羟基苷(hydrovyorthrocens)以番泻甙B计算。

其他物质

名称

 **：所指出的数量参看文件中所提供的EMEA/Ad Hoc HMPWG/114/98。

　　2)对于按步骤生产的不仅是轧碎或粉碎的植物药制品，应给出与其溶液的特性和浓度及其萃取物的物理状态，此外，还应说明如下内容：

 *：“a”和“b”或“X”及“Y”应当由申请人调整(EMEA/Ad Hoc/HHPWG/114/98)

　　(ii)如果已知医疗作用的成分是已知的，草药制备的数量可以给出一个范围，这个范围与这些成分限定的数量相对应(见示例)，任何溶液或溶液混合物的组成以及萃取物的物理状态，必须予以说明；如果在草药制剂的加工时加入了任何其他物质，以便将草药制剂调整到具有已知医疗作用的成分的一个确定的含量，或者是为了其他的目的。所加的物质必须作为一种“其他物质”来说明，真正的提取物必须注明为“活性物质”。

　　例

　　i)活性物质

　　名称　　　　数量

　　缬草(戍烯)根125mg

　　干萃取乙醇60％(v/v)

　　(a—b)：1

　　或缬草根[戍烯]15mg

　　于萃取乙醇60%等X-Y mg缬草(戍烯)根

　　其他物质

　　名称

　　或

　　ii)活性物质

　　名称　　　　 数量

　　番泻叶　　50—65mg，相应于l2.5mg羟基苷干萃取乙醇60％以c番泻贰B计算

　　其他物质

　　名称

　　B.制备方法的描述

　　加工过程是指从草药或植物药制品到得出的最终产品的制造过程，描述应当包括控制操作在内的过程。本章是根据“最终配料加工方面的指导说明”(CPMP/QWP/486/95)，如果植物药制品是原材料，则植物药制品的加工及其控制不属于本节的内容，而属于第C节。

　　C.原始材料的控制

　　1)草药和植物药制品的控制

　　·草药的控制

　　应当提交一份对于每种草药的综合鉴定，即使原材料是一种植物药制品，如果申请人不是制品的制造商，这也适用，如精制油和多脂油；作为草药产品所使用活性物质的情况下，需要对草药的鉴定，除非是已经得到了充分证明，母株植物及它的部分的科学名称，应当予以叙述。

　　如果在指南75/318/EEC附录1中提到的药典中没有给出草药的论述，就必须提供一个草药方面全面的综合鉴定，并且应当用同样的方式，就像在欧洲药典中对于草药的论述一样，陈述其可用性，还应当包括药材的植物学名称、作者以及通俗名称(如果为品牌目的的话)。

　　在采集现场信息，收获的时间和生长期间，在生产期使用农药处理的情况等等，以及干燥和储存情况，都必须尽可能地包括在内，这种综合鉴定应当建立在现代科学资料数据的基础上。在草药具有已知医疗作用成份的情况下，需要通过实验方法对它们的构成成份进行检验分析，其构成成分应当包括一个范围，这样以便确保最终产品质量的可再现性(译注——即保证产品质量的稳定性)。在不确知草药具有已知医疗作用成份的情况下，就需要用试验的方法“标识物质”，“标识”的选择应当被认为是适应的。

　　作为一种惯例(通则)，除非能充分地证明以外，都应与对草药进行微生物、农药残留物以及熏蒸剂、有毒金属、污染物及掺杂物质等方面的试验；如果有必要的话，应当进行辐射作用的试验，还应当提交有关分析方法的规范和说明，以及应用的限制。在药典中没有给出的分析方法，应当按照ICH指南“分析方法的确认：方法论”(CPMP/ICH/281/95)予以证实确认。

　　草药的参考样品必须是可以用于进行比较试验也就是用放大镜和显微镜、色谱分析做比较试验。

　　·植物药制品的控制

　　如果草药产品不是草药本身，而是一种制品，那么伴随着对植物药制品加工过程的描述与确认，还应当有综合鉴定，该信息可以被提供作为营销核准申请的一部分，也可作为欧洲药品主要文件程序或步骤来使用。如果选择了后者，则应当按照“对活性物质，欧洲药品主要文件程序”的指南(Eudra/Q/93/014)加以说明。

　　对于每种植物药制品，都应提交综合的鉴定，这应当在现在科学资料的基础上建立，并且给出特征、鉴定试验和纯度试验的细节，这必须由不同的，适宜的色谱分析方法做出。如果根据原料的分析结果，认为有必要的话，则应当进行微生物质量、农药残留、熏蒸因素、溶剂和有毒金属等方面的试验。如果有相应的理由，则应当进行药物的辐射性试验，对标识物质或具有众所周知的医疗作用的物质数量的确定是需要的，其构成或含量必须以最低可能的容许(公差)范围予以指明，试验方法必须详细地描述。

　　如果从具有已知医疗作用的部分植物药制品是标准化的(即调整控制到具有已知医疗成分的一个确定的含量)，必须阐明如何表达到这个标准。如果另外的物质被用于此目的，有必要做出一个可以加入数量的范围规定。

　　2)赋形剂的控制

　　赋形剂包括那些在植物药制品生产加工期间加入的物质，应当参照“在申请授与一种药品营销权的文件中，对于赋形剂方面的指南说明”　　(Eudra/Q/91/015)。

　　D.在最终产品制造过程中的一个中间阶段进行的控制试验

　　在任何制造加工过程的中间阶段(半成品)，随着试验程序和应用限制的详细说明，对全部控制试验作详细说明，特别是如果这些试验不能在最终产品上进行。

　　E.对最终产品的控制试验

　　本节按照“最终产品鉴定和控制试验方面的指南的说明”　(Eudra/Q/91/020)，并按照ICH准则“分析方法的确认：方法论”(CPMP/ICH/281/95)予以核准确认。

　　对最终产品的控制试验是对提供活性物质成分的质量和数量的测定，如果成分的治疗性能是已知的，但成份本身是未知的，必须通过使用标识给出鉴定；在草药或植物药制品具有已知的医疗作用成份的情况下，这些成份也必须经过鉴定和并有数量规定。

　　如果一种草药产品含有～些草药或一些植物药制品，并且如果不可能对每一种活性物质实现定量测定，可以将若干活性物质结合起来测定，但必须说明这一步骤的必要性。

　　除非有证明，否则必须用欧洲药典的标准证实微生物的质量。F.稳定性试验

　　根据“新的活性物质和药品的稳定性试验指南的说明”(Eudra/q/92/021)和“没有活性物质和有关的最终产品的稳定性试验指南的说明”(PMP/SWP/556/96)进行稳定性试验。

　　从整体上，草药或草药制剂被看作是活性物质，对于具有已知医疗作用的成份的稳定性方面只有较少的规定是不够的，它还必须尽可能借助于如适当的指纹色谱，表明存在于草药或植物药制品中的其他物质也同样是稳定的，并且它们的含量比例是保持恒定的。

　　如果一种草药产品含有某些草药或某些植物药制品，而且如果不可能确定每一种活性物质的稳定性，那么该药品的稳定性应当用适宜的指纹色谱仪，适宜的全面的检验方法以及物理的和灵敏度的试验，或其他适宜的试验来确定，这些试验的适宜性将由申请人证明是合理的。

　　除非证明在植物药制品含有已知医疗作用成份的情况下，判别的限制应当是初始检验值的±5%；在缺乏已知的医疗作用成份的情况下，如果申请人有理由证明，则可以接受的公差为初始检验值的±10％，这些准则将应用于类似情况下对活性物质的稳定性试验。

　　附件术语

　　草药产品(Herbal medicine products)是指只含有作为活性物质的草药或植物药制品的药品。

　　草药(Herbal drugs)是植物*或是处于未加工状态的植物的一部分，其用于医疗或医药目的，因此一种草药或制品做为一个整体，被视为一种活性物质，而不论它是否具有已知医疗作用的成分。

　　草药预制品(Herbal drug preparations)是被磨碎或粉碎的草药、萃取物、药酒(酊剂)、油脂或精制油，表现为汁液，加工过的脂胶或胶体等……从草药制备出来的，以及它的产品是涉及到蒸馏提纯或浓缩加工的制剂；因此已提纯到确定化学结构的物质以及它们的混合，不是草药的制品。其他成份诸如溶剂、稀释剂、防腐剂可能形成草药制剂的一部分，这些成分必须加以详述。

　　具有已知活性物质的成分是化学定义的物质或物质群，它通常被认为是对草药或植物药制品的医疗作用起着重大实质作用的物质。

　　标记物(Markers)是化学定义的一种草药的成份，它对于控制质量有重要意义，而与它们是否具有任何医疗作用无关；如果标记物在草药或制品中已被定量地确定的话，当原料经过试验的情况下，标示可以用于计算草药或制剂在最终产品中的数量。

　　标准化(Standardisation)**意思是通过添加赋形剂或掺入草药或植物药制品，将植物药制品中具有已知医疗作用的物质成份或物质群调节到已确定的含量(例如欧洲药典所提供的标准)。

　　*：含铊植物，特别是地衣、杀菌类和藻类也包括进去。

　　**：某些成员国的国家水准的“标准化”，用于衡量植物药制品的加工制造过程和质量控制的所有测量的标准。

　　第四 植物药市场许可的申请

　　一、应用65/65/EEC于植物药审批

　　法令65/65/EEC中关于质量、安全性和有效性是植物药取得市场许可的先决条件，法令75/319/EEC第39款第2段要求欧共体成员国在15年内逐步将法令规定的条款应用于市场所有的药品。奥地利、比利时、芬兰、法国、德国、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、瑞典和英国都同意将65/65/EEC应用于植物药，仅有三个国家不同。

　　丹麦

　　指令65/65/EEC仅部分适用。目前不要求有专家报告(当新的立法实施后将有所改变，见以下所述)。对安全性和有效性仅承认北美和欧洲文献。与其他药品相比有～个简化的要求，不承认未正式发表的非临床及临床研究报告。关于草药和相关指南的执行规则目前正在讨论中。

　　葡萄牙

　　当相关产品被认为是药品时，指令65/65/EEC适用。但是因草药产品大多数被划分为“健康产品”类，所以仅在极少数情况下适用。

　　西班牙

　　西班牙药法第42款指出“从植物而来的植物本身及其混合物以及植物制品，其形式是提取物，冻干的、蒸馏、酊剂、煮沸的或是任何一种其他植物制品，具有治疗、诊断或预防功效的，要依照相关的地方法令形式及药用制品或官方形式，健康部将颁布一个植物名单，这个名单根据植物的毒性规定了其限制向公众出售或禁止出售。传统上被认为是药用的植物，并没有涉及其治疗、诊断或预防作用的，可以自由地向公众出售，但禁止流动销售。”商业活动符合42款的过渡期为2年。由于这部分还需进一步规定，于是产生了1997年皇家法令草案。二、关于植物药质量、有效性和安全性证明

　　根据65/65/EEC拟定质量、安全性和有效性证明在药物申请时需全部提供，即全套申请。对于植物药贯彻法令75/318/EEC中对质量、有效性和安全性的证明文件及专家报告的要求(详见本书第三篇)，各成员国目前采取不同的方式。奥地利

　　草药产品的登记过程基本上与所有的药品相同。对于申请的要求在申请须知(欧共体药品管理法)中有详细说明。根据奥地利药法第1段第11部分，药品进入市场必须事先有市场授权，第l5部分列出了需提交的所有文件的名单。

　　1985年的治疗专业法规规定对植物产品的评估可选择与化学药品不同的方法(第3部分第2段和第35部分第5段)。根据这一规定，联邦劳动、健康和社会事物管理局应为什么未提交特殊数据的问题要求进一步的证明文件。但是，由于所有关于提交文件的要求已包括在1996药法中，所以以上规定于1998年7月9日撤消。

　　奥地利药法中对安全市场授权及简化的登记规定了不同的过程。为了获得完全的市场授权，必须对要授权的实际的制品或相等的制品(如相同的植物、制造过程及标准)进行全面的药理学、毒理学及临床研究。临床的数据可以是实际经验的报告或引用的专题文章。但是，一个完全的市场授权不能仅根据这些材料而批准。如果不能提供部分所要求的数据，必须给出解释并证明，以及可以引用的文献。为获得全面的市场授权，至少要对实际产品进行一个临床研究。当以上这些都进行后，为了继续在市场上销售，5年后需重新登记。联邦局目前计划要求分组提交相关文件。

　　比利时

　　尽管对草药产品没有特殊要求，通常还需要全面申请。对于申请的评估按“一般”过程执行(作为新药)。纯的及化学定义的物质，从植物药中分离的物质或这些物质的组合，不能以简化的过程注册。

　　公共健康局对于未经正式发表的非临床及临床研究报告的处理方法具有灵活性；其科学价值按情况决定。

　　禁止在市场上销售未经包装的植物或植物制品。　　

　　丹麦

　　对于注册的要求在1992年9月21日的丹麦健康部790号令中及自然疗法登记——1992年9月30日丹麦国家健康委员会签发的申请指南中列出。可能要求全面的申请，至少在理论上是这样。但是唯一实用的方法是选择参考文献申请。芬兰

　　事实上，使用参考文献中的数据作为有效性和安全性证明是草药产品申请能够被接受的唯一方法。

　　法国

　　草药产品的注册过程基本上与其他药品相同。根据公共健康法典，任何一种由制药公司生产的药品在上市或免费发放前必须取得市场授权。市场授权根据CSP中R.5128～5136章中所描述的有关文件授与。但对于有传统用途的植物药产品，市场授权申请可建立在有关文件的基础上，文件中可不包括全部或部分药理学、毒理学及临床研究。

　　德国

　　1994年，联邦药品及医疗器械协会(BfArM)取代了原来的联邦健康局(“Bundesgesundheitaamt”或“BGA”)。BfArM负责药品的评估及对提交的关于质量、安全性和有效性的文件的审查。注册的标准陈述在EC指令及指南(如“草药质量”及欧洲药典)和国家指令及指南(如根据药法第26部分，1995年5月5日颁布的药物实验指南Arzneimictel—Prufrichtlinien)中。德国法律根据91/507/EEC而定。

　　对于所有的药品的质量，有效性及安全性的要求基本上雷同，包括化学药品。对于众所周知的物质如植物药产品，参考文献的数据如E委员会——专册可以作为安全性和有效性的证明而接受。质量方面的文件根据各处药品审查。有效性可以采用临床研究、参考文献资料或参考专题文章。

　　为促进及加快审查过程，药法第5修正案进一步提出(在105部分的5c段中)，如果申请是在1995年12月31日前撤销的，旧的药品可以继续在市场上销售至1999年12月31日。药法的第六修正案将最后期限延长至2004年12月31日。对于这些产品，有关文件不再由BfArM检查，而是由申请人负全部责任(在药法管理下)。这些产品可以由当地官方进一步控制——万一有危险性，当地政府可以取消销售权。

　　另外，根据药法第35部分，不会对人体或动物健康构成直接或间接危险的药品或药品组可以免除取得市场授权的要求。为确保此类产品质量，有效性和安全性，每种药品都必须遵守E委员会健康部出版的市场授权标准专题文章(Standardzulaasung)。专题文章包括分析实验要求及标签、包装说明中允许的内容。具有标准市场授权的制品有未经修改修正的“一般”指示。安全性或有效性数据通常是根据文献或E委员会专题文章。

　　本规定不是特别对草药产品的，也应用于许多化学物质。在草药产品领域，出版了大量授权的标准专册，主要是草茶。如果申请的产品是属于这些册范围内，那么就不必向BfArM提交进一步的证明文件。

　　希腊

　　希腊健康部(EOF)是有资格对药品进行市场授权的部门。药品的EOF授权过程依照地区法规。

　　至1998年1月1日，内阁法令Y6a/14290/93开始生效。根据此法令，草药产品需提交注册文件。第3章中对于文件的要求有详细的描述，这些要求与EC法律的原则是一致的。第一部分根据EC指南“草药质量”，对于包装上说明及标签的内容有详细的规定。

　　爱尔兰

　　根据l998年药品(许可证及销售)法规，药品进口或上市，一般要求有市场授权。1996年1月1日开始取代NDAB的爱尔兰药品委员会(IMB)，负责药品许可证的颁发。

　　1985年8月，当时的NDAB颁布了草药产品授权的申请指南，其中给出了草药产品评估要求的信息。指南中包括对于植物原材料以及成品的详细要求。1985年颁布的指南已大部分被EC指南所替代，特别是关于草药产品质量的部分。至于安全性和有效性的要求，到目前为止大部分与常规药品一致。根据1985 NDAB指南，需进行动物实验研究以描述药品及所含物质的效果。如果可能，应提供与有相同效果的纯药物的比较研究。这些实验应是啮齿类动物实验及人类实验。当一种药物将与其他药物共同使用时，应考虑其相互反应的潜在可能，考虑反应后的治疗效果、副作用和每种药物的毒性。每种有效成份都会对整个治疗起相当的作用，每种有效成分的用量必须有效、安全且与介绍的用途及剂量范围相一致。必须满足对敏感及慢性毒性的实验要求，如至少对三种哺乳动物的敏感毒性实验及对慢性毒性测试的详细要求。INLB的观点，应遵循欧共体药品管理法。

　　意大利

　　草药产品可以根据参考文献数据以全面或简化申请的方式注册。申请文件必须包括技术上和分析的证明材料，这些材料要按照指令75/318/EEC和申请须知(欧共体药品管理法)的要求提供。至于药理学、毒理学和临床证明，可以按指令65/65/EEC的参考文献申请提供。

　　未经发表的非临床或临床研究报告可以接受，这要视情况而评估。现在还没有象德国那样有一个特别组织或专家组来处理草药产品的设想。

　　卢森堡

　　卢森堡认可在其他欧共体成员国颁发的市场授权。实际上，卢森堡并不颁发“第一个”市场授权，而是承认其他成员国的授权。

　　荷兰

　　草药产品的评估过程及标准与“常规”(化学)药品相同。葡萄牙

　　国家药品市场授权根据1991年的药法。市场授权系统的标准(22.7.1993的N0.2309/93和指令93/39/EEC)已通过1995年的法规编入了葡萄牙的法律中。

　　葡萄牙的药法对草药产品无特别的规定，草药产品的要求与合成药品相同。某些草药已作为药品注册。根据健康机构的说法，任何进一步的发展都要看E—MEA Ad Hoe草药工作组的研究结果来决定。

　　西班牙

　　其注册要求是根据EU法规，于1993年7月2日颁布的药品注册及评估的皇家法令767/1993中，1995年12月7日的皇家法令2000/1995修正了1993年的皇家法令并履行了指令93/39/EC。

　　目前的情况：

　　为进行有效控制，1973年lo月3日的内阁法令中规定了药用植物的特别注册过程。根据该法令，含有一种或多种切断的或粉末状的药用植物的制品(1组)应作为药品包括在官方注册(“Registro Especial”)中。以下情况(2组)则可免于注册：(a)包括在附录中特别名单里的药用植物及其制品(作为单一种类)，这个名单中约有l00种植物。包括在这一组中意味着不必注册，标签说明也可不限止，仍然被认为是药品且可在药店外销售。(b)提取物、酊剂和进一步处理的草本制品，这些产品有指征及具有药品分析及药理学证明文件的药物产品。

　　对于l组和2a，标签、制造、销售没有特殊要求，但要接受药品及卫生产品委员会(“Direccion General de Sanidad”)的检查。

　　第1组和2b中的植物是相同的。

　　根据目前的法律，仅仅是有药物指征的，注册为药物产品的制品，其申请需提交分析及药理学证明文件。

　　新的法律草案：

　　1996年，卫生部根据以前对草药产品的市场授权要求拟定了皇家法令。在这方面，必须证明质量、有效性和安全性并提交相关文件。如果草药产品的成分是众所周知且在名单中，可以提交参考文献中的安全性及有效性数据。当药品成分不在名单中，且有医疗指征，需要安全性和有效性数据证明。

　　瑞典　　

　　1993年7月1日开始生效的药品法案(SFS 1992：8597)也适用于自然药物。由药品管理机构(MPA)颁发的授权有效期5年且可以续期。药品法案中的一般要求也适用于自然药物。这些药物必须有完整的内容陈述，一个可接受的名称和清楚的标签。其制造必须符合GMP标准。

　　特别法规适用于1993年7月1日前在市场上的自然药物。如果制造商/进口商在该日期前向MPA提交报告，他们就可接到一份临时的市场授权(MPA关于自然药物的过渡期法令，LVFSl993：6)。无论MPA认为产品可证明为药品或草药产品，过渡期许可证都是有效的。关于自然药物的指示的修正还在进行，预计此修正将于2000年完成。关于授权会有些不同。以前系统对于自然药物的控制仅限于安全性，不进行其他检查。

　　MPA关于自然药物市场授权指南(LVFS l995：18)中包括对申请文件的详细的要求。这些文件应与申请须知(欧共体药物管理法)一致。对于质量文件的要求考虑的是有特殊特性的自然药物。因此，质量文件指南是作为总指南的一个附录。按现在的系统，证明文件必须要求保证质量(制造及产品质量)，这种要求与对化学制造的药品的要求水平一致。应提交完整的质量文件，包括化学、微生物和制药技术数据，其目的是描述和确保满意的产品质量。为了获得满意的质量，原材料必须具有相同的质量。此外，证明文件还应充分描述制造过程，这个制造过程要符合EC的GMP指南要求。对这些因素的控制可确保产品的统一的组成和其他特性，这意味着最后消费者获得的是有统一质量的产品。至于安全性和有效性，参考文献申请原则上是可行的。

　　英国

　　市场授权的要求主要列在市场授权法规中。对于是以植物成分还是以其他成分为基础制造的药品并没有特别的区分。但是，药法的第12部分中包含了司免获许可证的某些草药。市场授权没有简化的程序，唯一可行的是全面申请。

　　总结：

　　草药产品的具有全部安全性、有效性证明的“正常的”注册过程在除丹麦、芬兰和卢森堡以外的所有的欧共体成员国都是适用的。丹麦和芬兰仅应用参考文献申请。卢森堡根据其他国家的评估给与市场授权。

　　三、近期开发的植物药有关安全性、有效性要求

　　欧共体市场上有许多“现代”植物药产品是从传统运用中开发出来，关于传统植物药在本章以下几节中将专门讨论，但对于‘‘现代”开发的传统产品，尤其指用现代技术高度加工，或特别提取但又未达到单一化合物水平的，这些产品往往都有“现代”，医疗指征，对其有效性及安全性审批要求，欧共体各成员国也存在略有不同观点，欧共体EMEA Ad Hoc草药组力图统一，但在这些问题上并非十分容易，因为在各成员国中传统使用不一致，某产品在某成员国认为是“现代的”，但在另一个国家可能被认为是“传统的”。

　　下面是各个成员国对此问题的观点：奥地利

　　例如，人参和金丝桃按药法l3章被授与完全的市场授权。银杏叶也已上市作为处方药。

　　比利时

　　以下产品已经授权，但其指征不能涉及传统用途。

　　.水飞蓟(Carduus marianus)，用于某些定义明确的肝细胞疾病，改善肝功能。

　　.锯叶棕(Serenoa repens)，仅在医生处方下使用，用于泌尿系疾息伴有前列腺轻度(良性)肥大。

　　丹麦

　　某些草药产品(如银杏叶)的指征不仅根据传统用途，还根据现代参考文献资料。产品由现代提取物组成而不是传统形式如茶、浸剂等。

　　芬兰

　　市场上有从传统使用发展而来的现代草药产品。传统使用的产品其新的制药形式可以被接受。草药产品指征必须是传统的，不接受新的指征。1994年前精加工的产品可以通过，之后不再允许。某些精加工的产品难以符合新的法律规定(如谷甾醇，植物雌激素)。至于还没有最终的解决办法，是因为到目前为止，这些产品还是被当作有特殊营养的食品。

　　法国

　　自从75/318/EEC实施后，很少有植物药品的市场授权是由全面申请而得来的。明显的例外是含有特殊植物提取物如银杏和锯叶棕的产品。由于这些植物未列入法国医药局(AdM)的植物名单，所以不可能有简化的程序。

　　几乎所有植物药产品的市场授权是按照传统用途草药产品的简化授权程序授予的。

　　德国

　　市场上有许多现代产品，含有的提取物及其指征声明大多数经临床研究证明。

贯叶金丝桃　　轻微型忧郁症

锯叶棕　　　　良性前列腺肥大l度、Il度的泌尿系症状

大荨麻　　　　良性前列腺肥大l度、Il度的泌尿系症状

山楂　　　　　心功降低Il级(根据纽约心脏协会NYHA定)

卡瓦胡椒　　　神经紧张症、焦虑和烦燥

银杏叶　　　　治疗脑功能低下

　　希腊

　　市场上没有此类“现代”产品。

　　爱尔兰

　　市场上没有此类“现代”产品。

　　意大利

　　市场上有高度加工的提取物，根据其活性原则而达到标准，这种产品被卫生部认为是“现代的”。例如越橘、水飞蓟素和通便剂(如番泻叶甙和美蕊李甙)。这些产品的市场授权通常根据参考文献申请。但由于植物药品缺少一个特殊的法定体系，这些产品应被认作是草药产品还是一般药品这个问题不适宜去问。卫生部将依照欧共体委员会或EMEA Ad Hoc草药工作组的所有规定去执行，这些规定中也许会对这个问题有所区分。

　　卢森堡

　　由于卢森堡承认其他欧共体成员国的市场授权，所以可以推测市场上有这样的产品。

　　荷兰

　　例如，由番泻叶(senna)、欧鼠李(Rhamnus frangula)、缬草(Valerianaofficinalis)、车前草(P1antago ovata)、北美金缕梅(Hamamelis Virginiana)、银杏叶(Ginkgo biloba)制成的产品或其混合制剂都是全套申请注册；一个由山楂、北美金缕梅和七叶树(Aesculus hippocastanum)的混合剂正取得证书，但并不全套申请。金丝桃和大蒜制剂并没有按药品注册，即使对该产品已进行评价，因此该产品并不由传统运用发展而来，至于金丝桃的申请并没有完全批准。

　　银杏叶提取物在1996年注册(全套申请)。缬草、山扁豆和欧车前草的数个产品已在过去作为药品注册。

　　葡萄牙

　　对“现代的”草药产品，和任何其他药品一样，要求有全面的质量、安全性和有效性证明。

　　西班牙

　　对新的指征或新的制药形式，要求新的申请(无论是否是草药产品)。如果老产品是由其传统用途进一步开发出来的，官方机构要检查有关文件。

　　瑞典

　　如果某产品说明文(如指征或内容)没有长时间的传统使用，其指征中不能用“传统应用于……”这样的词。如果草药产品过于精加工了(如从植物原料中分离出纯物质)，这种产品就不能划分为草药产品，应是一般药品。这种情况下，指征中当然不能用以上述词。讨论“传统地”时，对时间限制没有一般规定。MPA曾经勉强地定过特殊时间限制，但实际中是视各个产品的不同情况而定。英国

　　——贯叶金丝桃：“忧郁症”将是一个新的临床指征。现在还没有产品取得许可证。有食品添加剂标有抗忧郁症，MCA正尽力阻止这样的事发生。

　　——银杏叶：有一些申请，但MCA不同意发给市场授权。这种产品是NCE(新化学实体)，要求全面申请且将以合成药同样的方法评估。

　　——山楂：亦将作新药处置(NCE)

　　——缬草：英国是从欧共体其它成份国互相认可程序中得到该产品。

　　——大蒜：为流感、感冒而注册运用的大蒜制品，但没有作为治疗心脏病的大蒜制剂。

　　“新的”指征的问题在于经常满足不了有效性要求。但是，也有一些有价值的例子不是这样：

　　——卵叶车前子(Iaphagula husk)，这大多作为通便剂，但现在有新的指征是可降低胆固醇，其可作为0TC药运用。

　　——月见草(Evening Primrose)油，其广泛用作食品补充剂，但也注册运用湿疹和乳房痛。

　　——欧薄荷(PepPemint)油，其广泛作为肠激惹症的0TC药。

　　第五　运用参考文献作为申请

　　植物药市场许可问题

　　根据65/65/EECA.8(a)(ii)“如果经75/318/EEC第一款第2段中规定的已出版的科学文献详细证明，药品的成分具有显著的医疗作用，这种作用具有明显的有效性和可接受的安全水平，那么药品的申请就不要求提供药理学和毒理学实验结果或临床实验结果。原则上，出版文献中的数据可在专家报告及有关文件中用于证明安全性和有效性。

　　对于此法规，各成员国采取略有不同的方式，见表2—8。

国家　　　　选择参考文献申请

奥地利　　是——仅用于安全性的文件

比利时　　是——原则上

丹 麦　　 是——实际中的唯一方法

芬 兰　　 是——实际中的唯一方法

法 国　　 是——原则上

德 国　　 是

希 腊　　 是

冰 岛　　 是——根据不同情况

意大利　　是

卢森堡　　是

荷 兰　　 是——原则上

葡萄牙　　是——原则上

西班牙　　是——原则上

瑞典　　　是

　　可以说参考文献申请在除奥地利外的所有成员国都运用，在奥地利只接受安全性的文件。但是参考文献申请有时仅根据不同情况应用，或者在少数情况下实际上不适用。

　　各成员国对此问题详细情况见下述：奥地利

　　全面的市场授权(依照奥地利药法第13部分)仅根据科学文献材料作为临床研究文件是不允许的。但根据同一药法的15部分第13段，科学知识和实际经验可代替相关研究作为安全证明。

　　根据药法，如果申请与该法规一致，不要求提交有效性及安全性研究结果。比利时

　　在比利时还没有参考文献申请的例子。

　　公共卫生部认为同一种植物的所有提取物并不都是相同的。建立植物各科的专题文章，从而介绍三到四种提取物成为欧洲标准，以保护进行临床研究的公司。

　　1994年11月30日的内阁函件(“Cireulaire ministerielle”)指出药理毒性数据可以由已出版的文献中的参考资料替代。这一规定不仅是针对草药产品，也适用于市场上其他的药品。

　　丹麦

　　接受参考文献申请。根据1992年9月21日丹麦卫生部第790号令的第5部分及自然药物登记——1992年9月30日由丹麦国家健康委员会颁发的申请的指南，要求有完整的药理学/化学证明文件。按照指令65/65/EEC的4.8(a)(ii)，如果已出版的科学文献可显示药品中的成分在传统上应用时具有显著的效果和可接受的安全水平，那么申请时就不必提交药理学，毒理学实验或临床研究结果。未出版的非l临床或临床报告不能作为申请的参考资料，这种情况下则根据药法要求有全部的申请。作为评估的基础，必须提交药品成分的相关文献，这种参考文献的证明资料一般情况下可以得到(欧洲和北美)。长期使用的自然药物必须由较著名的文献来证明。

　　植物药的活性成分仅仅当其浓度与自然条件下相同或不是高出自然条件下很多时可以被接受。仅当制造商能证明较高的浓度是必需的且其使用不会造成伤害时时，可以接受更高的浓度。

　　以前，对植物药产品没有控制，药品管理机构仅接受用水和乙醇的提取方法。现在其他的方法如能证明是无害的也可以接受。

　　以下对于市场授权的要求在790/92号令的第5部分中：

　　1)草药产品必须由具有必要的知识且可确保草药安全生产的实体来生产。注：自然药品必须按照l993年12月31日第968号法令良好的生产和销售实践中规定来生产。

　　2)产品必须具有令人满意的质量。(“Dansk Legemiddelstandarde。”或“DLS”)。

　　注：关于质量问题，1987年1月8日的第49号法令与丹麦制药标准中所定义的标准一起适用，这个标准是相关的丹麦专题文章。证明文件必须包括化学、微生物或药理学技术数据以确保满意的质量及批量间的差异。化学、微生物或药理学方面的证明文件必须符合EC成员国人类使用药品市场授权申请须知第Ⅱ卷、附录工、Ⅱ部分的要求。

　　3)产品在正常情况下使用必须没有危害。4)必须证明产品可以按申请中的标签上市。注3和4：评估按简化的申请进行。对自然药品质量证明文件的要求与其他

　　注册药品一致，但对于安全性和有效性的要求则没有那么广泛。申请中必须说明：

　　1)制造过程

　　2)使用的浓度

　　3)剂量

　　4)所有的活性成份及其化合物

　　分析数据的描述必须详细，使丹麦药品管理机构能够进行控制。如果不是从公认的药典中得到的分析，那么必须证明方法与目的是相适应。

　　草药产品成分的改变必须遵照草药产品质量1987年第49号法令中的规定进行。这种改变可以涉及不包括或部分包括在有效的药典中的原材料或产品特性。改变必须经丹麦药品管理机构批准。

　　芬兰

　　指令65/65/EEC中4.8(a)(ii)中的申请方法，是唯一可证明草药产品安全性和有效性的方法。

　　对于草药产品市场授权的要求如下：

　　——遵照药法中对草药产品的定义；

　　——其质量和制造要求与普通药品相同，要考虑草药产品的特性；

　　——安全性和有效性依照参考文献数据；——完整的专家报告；及

　　——有“草药药品”宇样的标签。

　　根据指令75/319/EEC，应该提交有关制药和化学的详细的专家报告(带有表格形式的附录)及任选的一份书面概要。至于药理学和毒理学详情，应提交一份以申请材料、产品主要指征的简要描述及制造商认为在评估申请时应考虑的其他重要因素为基础。概要中应包括重要的药理学和毒理学的数据。

　　制药和化学方面详细的证明文件应根据指令75/318/EEC提交，这个指令适用于所有药品。草药产品质量和制造方面的详情应考虑符合EC指南“草药药品质量”。原材料必须符合药典要求，如果药典中没有规定，应以欧洲药典专论为样本拟定出详细的质量要求。应提交中间物和最终产品的质量要求和分析方法。分析方法必须有效。如果产品中含有一种以上的植物药或植物药制品，应对其进行确认(如通过薄层光谱指纹法)。最终产品应符合欧洲药典和芬兰及瑞典草药标准。应根据相应的稳定性试验说明最终产品的保质期，试验应在特殊的用于销售包装的情况下进行。

　　如果草药产品或其活性成分已经在欧洲或临近欧洲的国家中在健康保护方面.　　使用过很长时间，产品的安全性和用法一般可以用科学文献中的信息来说明。申请中还应包括一个附录中引用的数据的参考文献名单。

　　产品标签及包装上的使用说明以及产品特性的概述应与申请一起提交给国家药品管理局(NAM)。草药产品的标签上必须明确注明其为草药产品。

　　市场授权的延期一次五年。根据管理法规4/93，市场授权的延期申请及其附件应至少在授权到期日三个月前提交给NAM。

　　药法(1987/395)中68部分第3段中所指的产品(这种产品在管理法规9193实施时，根据药法第69部分第1段有一个授权或销售许可证或控制药产品法规10(f)部分授与的其他消费证明)或者是根据用于半药物产品的许可证法规(1993/1046)而授与的半药物产品许可证的产品，应该根据药法(1993/1046)的过渡期修正条款，在以后的法律实施时注册为具有市场授权的草药药品。草药药品的注册也适用于顺势疗法和人智学的产品，这些产品是指在管理法规9/93实施时，具有上述许可证及不符合药法(1993/1406)的21a部分，第l和第2段中的注册要求的产品。这些制品的标签应在1995年12月31日前符合上述规定及NAM的管理法规5/93。

　　市场授权的持有者应按以下各组提交市场授权的延期申请：

　　相应许可证或证明授予时间　　应在该日期前提交授权申请

　　1983～19851995年12月31日1986～19871996年12月31日1988～19891997年12月31日1990～19911998年12月31日1992～19931999年12月31日延期申请必须符合市场授权申请的现行规定。

　　法国

　　承认参考文献申请。但是在有关文件不充分的情况下，还没有一个这样的申请取得市场授权。

　　德国

　　按照药品实验指南(“Areneimittlel—Priifrichtlinien”)的第5部分，参考文献数据可以用作众所周知的物质的参考资料。可接受的数据包括药理学、毒理学和临床研究、观测研究、科学评估案例报告和科学文件证明的医学经验。

　　根据德国药法25部分第7段，由专家委员会编纂的活性物质专论是l978年至1994年复查过程的第一步。这个过程的目的是建立清楚的，活性物质的优先标准，并使医药业清楚什么样的产品有机会取得授权。草药药品的复查是由包括多学科的专家委员会进行的，这个委员会称为委员会E，由制药专家、药理学家、毒理学家、临床药理学家、生物统计学家、医院的内科医生及普通的医学人员组成。该委员会负责评估300多种药用植物，其结果l984年初刊登在联邦公报(“Bundesanzeiger”)上。专册涵盖了市场上绝大多数草药产品的成分。

　　所有的复查委员会(包括委员会E)的评估参考文献数据准备专册的工作于1994年随着药法第5修正案的出版而结束。主要原因是最为相关的活性原理已

　　包括在专册中，其他的产品可以更经济地依各自的情况评估。委员会现在作为联邦药品和医疗器械协会(BfArM)的顾问委员会，决定新药的注册并分别评估旧的药品，这是复查过程的第二步。

　　尽管由于缺乏法律依据，没有进一步的专册发表，现存的内容仍然有效，除非其被新的科学结果所取代。原则上用专论证明药用植物(及其制品)的安全性和有效性，仅提交有关质量的完整的文件，这样的申请是可能的。因此，专册或参考文献数据在很大范围内可以取代药理学、毒理学和临床证明文件。但是，早期的专册常常要求有最新的文献复查。

　　希腊

　　根据希腊卫生部(EOF)的信息，符合指令65/65/EEC中的4.8(a)(ii)中的参考文献数据是可以应用的。按照1994年的内阁法令，如果草药产品的活性成分广泛应用在医疗实践中并已建立了其有效性和可接受的安全标准，那么在申请中就不必进行新的药理学、毒理学和临床研究。安全性和有效性应经科学文献证明，并与申请书一起提交。如果草药产品是传统上一套应用的并且能够证明没有副作用，就不必提交特别的毒理研究，当新的情况要求修改受益一风险比率时除外。如果报告有毒副作用或者长期传统上应用并不能证明其安全性或对其安全性有置疑，在这种情况下要求提交毒理学专家报告。

　　爱尔兰

　　直到l995年底，也没有可能确定一个简化的程序，放弃任何对有效性或/及安全性的要求来评估产品。爱尔兰药品委员会(IMB)在这方面还没有任何决定。目前正在等待Ad Hoc草药工作组的研究结果。

　　是否可以应用参考文献要根据不同情况来决定。当药用植物是广泛应用时，如缬草，应用指令65/65/EEC的4.8(a)(ii)是有可能的。

　　意大利

　　对于众所周知的产品，其药理学、毒理学及临床研究证明文件可以依据科学文献。如果说明是由市场授权文件来证明的，可以做出说明。目前，卫生部签发了一个指南规定非医生处方药品的定义、分类和使用说明，但对于草药产品没有任何特殊规定。至于简化的申请，卫生部不会马上拒绝来源于非西方国家(如非北美或非欧洲)的文献，但会根据情况分别考虑。

　　对于含有番泻苷(sennosides)和欧鼠李苷(sennosides)的通便产品的市场授权通常根据参考文献。

　　卢森堡

　　其它的成员国根据参考文献申请取得了市场授权的植物药，药品部通常给予承认。

　　荷兰

　　如果药品评估委员会(MEB)承认质量方面的研究，那么原则上使用指令65/65/EEC是可能的。例如，科学杂志是可以接受的。MEB提到指令75/318/EEC第1章中要求参考的已出版的文献要符合此指令附录中的要求。

　　根据MEB的经验，编写植物产品的符合指令75/318/EEC第1章要求的以参考文献为基础的注册文件是非常困难的。

　　至于提取物的临床有效性参考文献证明资料，MEB的意见是所有提取物是不相同的。于是在申请中必须有参考文献中提取物及草药产品中的提取物的相似之处的描述。

　　葡萄牙

　　原则上接受参考文献式申请。西班牙

　　根据法令767/1993，对于非处方药品、药理学、毒理学和临床研究原则上可以由参考文献证明资料代替。据从医药卫生产品委员会得到的消息，草药产品参考专册可以认为是充分的。

　　瑞典

　　根据MPA的自然药物市场授权指南(LVFS 1995：18)，安全性应主要考虑产品或其成分使用的经验，应证明无害。如果不能提供满意的安全证明，就应该通过临床实验及药理学和毒理学研究来证明。尽管自然药物经过长期使用并未发现其有任何有害作用，这也不能证明药品安全性。

　　自然药物肯定只是用在暂时的和轻微的疾病或症状，即适合于自我治疗的疾病。自然药物的这方面可以根据申请中提供的文件。

　　对于众所周知的具有充分实践经验的成分或产品，可靠的参考文献数据可以用来说明自然药物的有效性。但先决条件是产品的组成成分，使用方法和剂量等不能偏离传统使用的描述。如果产品偏离了传统使用的描述，申请就需由特别的与产品有关的资料来补充，这个文件要符合MPA的自然药物证明文件指南第Ⅳ部分，有效性证明文件的要求。

　　标签中应包括特殊的传统使用说明。

　　英国

　　原则上，MCA接受4.8(a)(ii)中植物药产品有效性的参考文献证明，但要满足法令75/318/EEC和75/319/EEC中的所有要求。对于在英国广泛使用的产品，申请中应提交证明文件(即向MCA提供文件的复印件，而不只是参考它)。文件应用英语，否则要进行翻译。应提供全部包装的药品，必须有专家报告。对于在英国没有许可证的产品，其申请被作为新化学品(NCE)对待。

　　指令65/65/EEC中4.8(a)(ii)有效性参考文献证明，其问题是本质相似的概念

　　第六　植物药审批中ESCOP和WH0专册及WH0指南的价值

　　1997年11月，Ad Hoe草药组表态，使用有关专册对于审查和评估植物药产品是有价值的。Ad Hoc草药组力图在这一点上使欧共体各成员国统一起来，尤其针对欧洲植物疗法科学合作协会(ESCOP)和世界卫生组织(WHO)的植物药专册及“WH0关于草药评估指南”。各成员国采取态度详述如下，这一点将对中药进军欧共体和世界市场有相当意义(详细在本书第四篇讨论)。

　　奥地利

　　ESCOP和WH0专册可以仅用作参考文献根据的来源。由于这些专册本身就经常会有参考文献数据，而不是从研究中得出的原始数据，所以联邦劳动、卫生和社会事物管理局要用其作为市场授权的基础似乎是困难的。

　　不要求管理局的专家遵循这些专册。但是，似乎药品特点小结SPC被应用是可能的。

　　比利时

　　ESCOP和WH0专册可以使用，但参考资料不只限于这些专册。丹麦

　　ESCOP专题文章可以用作参考文献证明文件，但是不被自动承认。由于WH0专题文章不能达到要求标准，所以不能使用。可以使用其他参考资料，但要具有支持作用。

　　丹麦药品管理局将遵从EMEA Ad Hoe草药工作组的建议。

　　芬兰

　　可以使用ESCOP专册和“WH0关于草药评估指南”。

　　其他文献如有支持作用可以使用。国家药品管理局(NAM)将遵循Ad Hoe草药工作组的大多数建议，因他们认为其缺少该工作组中具有的许多专门技术和能力。

　　法国

　　法国医药局(Adm)使用ESCOP和WH0专册作为文献摘要，不使用WHO指南。

　　德国

　　联邦药品及医疗器械协会(BfArM)认为ESCOP专册提供了有价值的已出版文献纲要。在评估有关文件时，可以与参考文献一起使用。WH0专册没有最后出版，但其草案与ESCOP专题文章以同样的方法使用。

　　希腊

　　尽管ESCOP和WH0专册及WH0指南非官方的，但可以考虑。希腊卫生部(EOF)在正式承认ESCOP和WH0专册，正等待着Ad Hoc工作组的评估结果。

　　爱尔兰

　　爱尔兰药品委员会C IMB)认为ESCOP和WH0专册以及WH0指南可以运用于评价植物药制品。

　　意大利

　　卫生部到目前为止认为ESCOP和WH0专册以及WH0指南不能作为药品的参考。目前正在等待Ad Hoc草药组的结果。这与欧洲SPCs的发展并不抵触。卢森堡

　　ESCOP和WH0专册作为参考资料在理论上是承认的，但是目前还没有专用于草药产品的评估。

　　荷兰

　　现在关于指征和临床应用的专册还没有被运用。

　　葡萄牙

　　所有这些材料都被认为是有帮助的，但是对于目前的评估过程还没有起作用。

　　西班牙

　　EscoP和WH0专册用作参考文献资料。　　

　　瑞典

　　ESCOP专册以与其他文件一起使用，但其单独不能作为通过的充足证掳(即不能作为唯一的材料)。WH0专册在评估过程中有支持作用，但到目前为止还没有这样的实例。WH0专册被认为并不完全充分。WH0关于草药评估指南的一部分已经实行。

　　英国

　　EscoP和WH0专册被认为是有助于市场许可申请，但需要原始资料。

　　第七　欧共体对复方植物药的法律及各成员国有关法律规定

　　中药的特点及长处之一就是中药复方，几千年来在临床运用中表现出极强大的生命力，可以这么说中药复方剂是我们中医药宝库中一个重要法宝。在欧洲，植物药疗法中也广泛运用复方植物药制剂。流行在国内的认为欧洲不用复方植物药制剂的讲法是不确切的。只是欧洲人对复方植物药制剂要求很苛刻，而且远远没有中国人那么深刻的认识。从中我们可悟出欧洲人另一种哲理的思维背景。最近，EMEA的Ad Hoc草药组专门制订了“具有长期市场销售经验的复方草药制剂的条例注释(终稿)”。——运用文献资料进行简易互相认述程序的指南(E—MEA/I-IMPWG/15/99)这是Ad Hoc草药组对植物药制剂一项很重要条例。

　　条例中提出：

　　申请人必须证实植物药或植物药制剂的配合是正确的。证实复方是有效治疗的基础。复方制剂运用可能出现不利点。必须提供有利点与不利点进行分析、估价，在运用中有利面超过不利面。也即好处多，目的是确定复方产品的有效性和安全性。

　　复方制剂可能的好处

　　a.提高了有利/危险的比值i)治疗疗效增加

　　·假如是用复方制剂中一种活性物，要想得到相同治疗水平，这种单一活性物剂量高于复方的量，从而显示出复方具有更安全的好处。

　　·复方制剂疗效超过运用单一活性物的安全范围的剂量的疗效水平。

　　ii)由复方制剂中某单一活性物所产生的副作用被其中另一活性物抵消。b.简化治疗方法：

　　如果复方制剂中一种活性物要达到复方制剂的疗效，就必须加大剂量，而且能证实复方制剂能更好改善病人主诉，剂量更少，那么这样的复方制剂可以接受。

　　条例中指出复方制剂可能的不利方面是：复方制剂不是针对个体的，是病人的平均需要量，所以不可能是每个病人理想的治疗量；复方制剂可能造成其中每一种药物的不良作用得到累加。所以条例提出总的原则：一般来说复方制剂中活性物如具有不同药理作用时，那么这个复方就容易被认为不合理。但是如果临床试验证明是有效的，假如某一活性剂能加强其它某一活性物吸收，或更发挥作用，这种物质在复方制剂中的作用必须有文件证明。

　　也可说使用两种活性物，一种药物拮抗另一种药物的不良反应。但是只有在这种不良反应发生被证明是很高的情况下才是合理的。

　　以下情况一般认为是不合理的复方制剂；用一种药物使人产生不适的反应，去防止另一药物的滥用；有严格剂量范围或治疗指数很低的药物搭配。

　　对于复方植物药制剂的适应症，条例也作了规定：复方制剂中每种药物都应适用于治疗某一疾病，那么该病才是适应症；复方制剂各药搭配要公式化，以便剂量和成份适用于治疗该临床适应症。适应症当然是一种疾病状态，机能障碍，病理状态或是综合征，复方制剂中每种药都将可缓解该疾病的各种症状。在这种情况下，应该事先知道这些症状在临床上发生的规律、强度和相应时间。当然不能认为单个症状作为复方制剂的适应症。因为症状也可能发生在其它疾病，这样该复方制剂中其它药就与治疗这症状无关了。

　　条例对复方植物药制剂要求在专家报告中必须有详尽各植物药作用及潜能，各药之间互相作用的可能性，以及各种植物药或植物药制剂的药物动力学参数。条例还要求复方植物药制剂应提供尽可能详细和可靠的与该复方制剂相近，并已在临床广泛运用的复方制剂，且应该进行比较，以便证实是新的复方制剂。这些详尽的文献分析资料必将有助于减少临床试验的量，对选择各种药物剂量有利。条例指出，如果复方制剂是新的(药物不是很通常的配合，剂量选择特殊，或有一完全新的药物)，在欧共体申请这样复方植物药制剂所需资料就象申请一种新的化合物一样要求。

　　如果复方植物药制剂在运用中，可能会发生比运用其中单一药物的副作用更大或发生有害反应，那么申请文件中必须提供在治疗剂量下不会发生类似副作用的证据。

　　复方植物药制剂所提议的剂量必须在临床专家报告中证实，其中的每个药物剂量对有意义的人群组中必须在安全和有效范围内；并且复方植物药制剂益处/危险性估价是等于或超过单一药物。

　　第八　欧共体各成员国对外来植物制品进入市场的审批原则

　　欧共体各成员国对不是生长于欧洲的植物制品进入市场问题，由于对植物药认识、定义及法律不同，采取原则也不尽相同。这些植物制品主要来自中国、印度和南美。它在欧洲境内尚未广泛深入研究，以及研究资料不很容易获得。它在当地法律管理之下。那么欧共体各成员国药审局是如何处理评价这类植物制品的质量、安全性和有效性。欧洲自我保健医疗工业协会(Association Europeam Self—medication Industry，AESGP)在欧共体委员会支持下，于l998年年初至l998年5月底，采用问卷式调查方法，所有有效资料都由AESGP在各成员国中组织有关专家回答编写，然后将完整问卷寄到各成员国卫生部，专管植物药制品的官员审阅。AESGP收集汇编成册：《草药制剂在欧共体》“Herbal Medicinal Prod—ucts in the European Union”，该书正式发表于1999年4月o EMEA的Ad Hoc草药组也专门讨论该书(EMEA/HMPwG/25/99，1999年2月10曰)。

　　该书主要较详细叙述植物药制品在欧共体各成员国的地位，重点还是专门讨论对欧共体65/65/EEC，75/318/EEC和75/319/EEC法令执行情况，各成员国政府对评价植物药制品质量、安全和有效性的实际操作情况，尤其是审批注册情况。对于非生长于欧洲的植物及制品的审批，于该书第7章中，我们将其全部译出，这对中医药研究及工作者，无疑是一个重要信息。

　　奥地利

　　如果植物不是原长于欧洲，若想作为医药品，其质量安全性和有效性必须按照药品全套申请所要求的过程(根据药法第13章)，不能按简化或简易申请方式。如果相同植物被用作食品或化妆品，其必须有充分理由根据而证实是安全的。对于食品、化妆品和所谓消费品(“Verjehrprodukte”)简化注册是可能的，同一植物或植物预制品，与产地国家使用方式相同且在该国使用已长达3个月以上，这样考虑到其在原国家是安全的，可以实行简化注册。

　　比利时

　　植物不是原长于欧洲诸如人参已被注册的，这不存在专门的法令。其它不常见的植物，只能作个案讨论特殊处理。公共卫生部很谨慎对待和处理这些植物，但是有许多植物已在健康商店找到。

　　对于这些非西方产品，(例如中国草药)有几点值得注意：这些植物制剂是根据中国药典被分析过的，也有申报批准。现在药典参考必须有现代科学的价值。另外，对这些中国植物已发现一些问题，这些植物有微观和宏观描述的完整资料，但当植物被进口时已成粉末状，要求检查已不可能。

　　丹麦

　　还没有很确定运用价值的植物不能象自然药品按正常途径注册。对于确定作用价值的植物药也没有作规定。这里运用应理解为必须在西欧范围内。支持选用的文献材料必须以发表的科学研究为根据。

　　芬兰

　　根据草药制剂定义，有或不带有医学的指征。中国或南美植物药制品，不能归于草药制剂，因为其不是欧洲(或邻近欧洲国家)传统植物药。

　　有些制剂不是在欧洲土长(例如中国和南美)，中国传统医药的植物药和不是欧洲健康保健传统的植物不归于草药制剂，根据65/65/EEC法令，如果其标有医疗作用的，应该要求全套的申请程序。这里有个问题，在市场上有中国植物药制品但其并无医药作用标志而出售，现时这些产品大多作为保健产品或食品补充剂出售，根据食品法进行。　　

　　法国

　　非欧洲土长植物的制品的审查必须完全按照欧共体法律进行。植物质量的控制根据法国或欧洲药典的标准进行。

　　对于植物制剂按药品审查全套材料是必须的，对于非药典制剂，其可能会有非土长于欧洲的植物但需医生处方。在这种情况下，药剂师要负责粗制品材料的药品质量。

　　德国

　　如有非欧洲土长植物制品作为最终产品，它需全套申请材料作为新的药品，它需质量安全和有效性，尤其毒理学和临床材料，不存在特别法律。对于精制植物药品不是最终产品，亦不存在特别法规。

　　希腊

　　对于非欧洲土长的植物，对安全性、质量和有效性全套资料都是必需的，其根据是65/65/EEC法令。

　　爱尔兰

　　至今未遇上这样案例。为了注册市场许可，对于药品以非欧洲土长植物为基础的药品，必须要求全套申请资料。根据欧共体法律。

　　意大利

　　关于植物药制剂申请注册，需要全套申请文件(包括第Ⅲ部分的第Ⅳ部分)，所有药理学、毒理学和临床研究都应包括在内(根据通常的药品法)。

　　对于植物制剂(非药品)(例如保健品没有标明治疗作用的)其责任在市场销售持有者和/或工厂厂方。对于植物预制品或植物混合物制剂进口时，卫生部要求一系列文件无化学物污染证明(例如重金属、农药和真菌毒素(mycotox.ins)：无微生物，生物污染证明。包括中欧和东欧国家在内，卫生部也要求无放射线证明：如果发现产品和材料被污染，这产品将被拒绝或要求进口者及工厂负责销毁。

　　卢森堡

　　关于非欧洲生长植物的产品，按个案处理。

　　荷兰

　　这种情况将是取决于用非欧洲生长的植物的草药制剂如何进入市场，如果它作为食品，无医疗指征，安全和有效果，那么其不用检查。如果它申请作为药品进入，其安全有效性就应按照65/65/EEC法律，75/318/EEC和75/319/EEC法律进行。

　　东方植物药(例如印度)存在管理上的问题。药品审查局(MedicineS Eval—uotion Board MEB)打算设立一个植物清单规定什么物质是禁止的。

　　葡萄牙

　　作为卫生部目前还没有明确规定对这类产品合适的处理方法。现时有关来自澳门产品的法律规定还有一些争论。

　　西班牙

　　植物不生长在西班牙或欧洲的植物制剂的市场，销售许可必须全套的申请文件，在市场上5年后和一旦安全性被证实，它们将可以作为非处方药流通，也就是说在将来可以成为植物治疗产品，但必须附有皇家法令1997年附录所规定Ⅶ1.2.6的要求。

　　瑞典

　　对于西方传统用的植物药制剂可以用全套或简化申请方法。对于世界其它地方的传统植物，申请市场许可将如同一般药品一样的要求(即全套申请文件)，这规定并不妨碍人参在瑞典销售，因其在欧洲境内已广泛运用，人参的制品按1993年医药法规定。

　　英国

　　非欧洲生长的植物应作为新的药品审查和批准。

　　小结：

　　对医用植物预备剂的质量审查在不同欧共体成员国有不同方法。植物制剂(终产品)通常都作为新药要求全套申请资料证实其质量、安全性和有效性。(New Chemical Entities NCEs)

　　有几个国家对于原材料和植物制品还没有专门法律条款控制。作为食品或其它产品进入市场，不象植物药那样控制。

　　国际人用药品注册和医药技术协调会议（ICH）

　　一、ICH背景介绍

　　国际人用药品注册和医药技术协调会议(The International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.ICH)以下简称国际协调会。欧共体首先发起，由六方代表参加的国际协调药品药法的组织是一个非官方的组织，但有官方组织参加。六个主要成员是欧共体(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国药品食品管理局(FDA)：美国药业研究和药厂协会(PHRMA)，每个成员在ICH的指导委员会都占2个席位。ICH还同时邀请世界卫生组织，欧洲自由贸易区瑞士为代表；加拿大卫生部，加拿大药业理事会，作为观察员身份介入，每个观察员组织，在ICH指导委员会中有一席位。国际药厂协会(IFPMA)这个由56个国家参加的协会在ICH中也占2席位，IFPMA并提供秘书处，其作为指导委员会参加者，但不具有表决权。很明显，ICH是由几个世界药业上发达国家的药品管理部门和制药业双方平等参加对药物科学和技术上讨论，主要是针对证实药物安全性，质量和有效性问题。这对药品管理和制药业包括药品研究开发部门是一个非常重要的组织。一当欧共体批准的药品.那么较容易被FDA接受，反之亦然。

　　ICH的目的是调和欧日美三方药品注册的申请审批资料，在行政职责上保证有效性、安全性前提下，避免不必要动物试验和临床试验的重复。这样可提高审批速度，促进药品的研究开发，达到ICH的口号：“让优秀的药品尽快地送到患者手中”。

　　ICH会议每两年召开一次，前四次会议：第一次会议1991年11月5～7日在比利时召开，第二次会议1993年10月27～29日在美国召开，第三次会议l995年在日本召开，第四次会议1997年7月16--19日在比利时召开。第5次会议准备在美国圣地亚哥刀开(San Diego)。ICH组织，主要领导是指导委员会，另外，在其指导下有ICH专家工作组(ICH expert working Group EWGs)。ICH对每一个技术专题成立专家组，EWG并不固定，从1990年4月到l999年10月止，EWG召开了24次会议(其中包括4次ICH大会)。计划在2000年3月，在日本东京还举行专题会议。

　　ICH由IFPMA提供秘书处，办事处设在IFPMA，总部设在臼内瓦oICH地址：

　　ICH Secretarat，c/o IFPMA

　　30 rue de st—jean，P.O.Box9，1211 Geneva l8

　　Switzerland

　　Tel：41(22)3383206Fax：41(22)3383230电子信箱：S—prenerier@if pma.or9；Ich@if pma.org

　　Internet网址：http://www.If pma.Or9/ich

　　二、ICH讨论专题

　　质量专题

　　Q1：药物稳定性试验Q2：杂质试验

　　(13：分析方法的确认Q4：药典及其它标准Q5：生物制品的质量统一

　　药物安全性专题S1：致癌试验

　　s2：遗传毒性试验

　　s3：药物动力学(毒代动力学、药代动力学等)s4：一般毒性试验

　　s5：生殖毒性试验

　　S6：生物制品、生物技术制品的安全性试验药物有效性专题

　　E1：专用于慢性疾病的药物安全性

　　E2：药品临床试验阶段安全性资料如何收集，其方法的确定E3：临床运用结果的总结方法、格式统一问题

　　E4：运用药品的量、血浓度、时间等对评价该药的考虑方法

　　E5：专门研究人种差异与药效之间关系，临床资料的国际间相互认可，受理的可能性程序、可信性程度

　　E6：谋求GCP(药品临床试验实施基准)的统一方法E7：高龄患者医药品的临床评价方法

　　三、以下欧共体重要药法都是通过ICH共认的：

　　3335/92　　Stability testing of new active substances and medicine products

　　新的活性物质和药品稳定性试验5626/94　　Validation of analytical procedures产品分析和合法性

　　5081/94 The assessment of systemic exposure in toxicity studies

　　毒理研究上系统估价

　　5082/93　　Repeated dose tissue distribution studies

　　多次给药的组织内分布研究

　　5083/94 Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals

　　药学上致癌试验的剂量选择

　　3387/93 Detection of toxicity to reproduction for medicinal products

　　药物对生殖毒性的检测

　　5084/94 The extent of population exposure to assess clinical safety for medicinesintended for lon9—term treatment of non—life threatening conditions长期使用药物治疗无影响生活情况下药物安全性估计

　　3376/93 Dose——response information to support product authorisation

　　剂量反应结果与药品注册

　　3388/93　　Studies in support of special populations：　　Geriatrics

　　特殊人群研究：老年病学

　　3375/93　　Clinical safety data management：definitions and standards for expedited　reporting

　　临床安全性资料处理：加快处理报告中意义和标准

　　美国植物制品法规

　　在美国，越来越多消费者用植物药作为治疗小病小患(咳嗽、感冒、胃口不适)，日益增多的消费者用植物制品或所称食品补充剂作为预防及增强机体功能和增加机体免疫系统功能，例如用来降低心血管危险因素——降胆固醇，消肥胖，增强肝功能和免疫系统功能或增强良好自我感觉功能。

　　美国FDA至今还不承认植物药的合法地位，例如中草药中成药只作为食品进入美国。根据美国<联邦食品、药品和化妆品法>，其中“食品中有毒成份的法令剂量”和“农产品中杀虫剂化学品的残留量”更大范围左右这些植物制剂。1994年10月25日国会正式通过<饮食补充剂健康与教育法>　　(DSHEA)于1995年5月28日正式对外公布。在此之前，植物制剂被作为食品添加剂。现在作为食品补充剂，属于食品类，安全性方面相应放松，但饮食补充剂生产厂必具备GMP标准(食品卫生标准)。

　　现行DSHEA允许产品标明为保护消费者安全，许可厂家对产品注明副作用、禁忌症，如有需要可特别加上警告。法令第6章规定“营养补充剂的说明书”以及说明书中如何描述植物药制剂影响机体，“结构和功能”，所以植物药制剂不能陈述治疗作用及不能说产品能帮助诊断，治疗、治愈或预防疾病。植物药制品不允许标明含有药物成份。

　　根据该法令，食品补充剂营养支持作用说明并不需要经FDA批准，但法律规定生产厂家必须要有证据证明“营养支持作用说明书”是真实而非误导的；在此说明上务必用显著字体标明“本陈述未经食品药品管理局评审，本产品不是用以诊断预防和治疗任何疾病”；并且饮食补充剂标签上如有营养支持作用声明，应在第一次上市后30天内向FDA报备案审查。

　　一些欧洲一美国植物药公司通过欧美植物药联合会(EAPC)曾在1992年7月24日向FDA报告，对于在欧洲作为植物药运用很长时期，如果这些药的报告来自具有很好药物警戒系统的西欧国家，欧洲某些植物安全性已建立在公众广泛运用，并有可靠流行病调查资料，希望FDA将其作为0TC药，在美国使用。因为EAPC认为，药厂没有这样能力将植物药作为OTC药系统的老药系统，而且工厂也不会选择其作为新药，花高价去作新药的申请。在1994年、l995年，为了对l992年请求书中增加帮助睡眠辅助剂部分和抗催吐剂部分加入常用植物药和调味剂生姜，这两部分已广泛运用于欧洲；且无任何严重反应。这两个处方的安全性、有效性是通过人体临床试验和西欧各国作为药物登记注册而确定下来，至今FDA还没有正式回答这个请求。