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二、 药品申请注册表格填写和资料准备

[日期:2009-06-03] 来源:唐汉中医药网  作者:未知 [字体: ]

  第一 EMEA的申请表格要求

  欧共体对于药物申请书有统一规定,有一系列固定的表格,其包括所有与该药品有关的生产过程、生产管理和药品质量、安全研究的资料,当然包括临床疗效的资料。1999年初公布的EMEA的Ad hoc草药组拟定的草药专门表格及要求,我们也放在本章中。申请药物市场许可是一项浩大的工程,其既有精密、确切、周密、科学研究的资料;又需要较严格的逻辑性和清晰的条理性,也需要适用语言的文字功底,每一种药品的申请书,都是集医药学、法学、管理学等科学、艺术和语言的巨作,虽然世界各国都有各自统一的标准格式,不尽相同,但仔细分析都是大同小异。每一种药物的申请书都绝然不同,这必须根据药物的特点、药品制造国和厂家的背景,更值得注意是申请书的撰写者如何去适应审查国的医药法规定和文化背景。

  欧共体申请格式,主要包括四个部分:

  1.有关药品、药厂档案材料

  I A:聘书、委托书:是指企业或药厂委托的欧共体境内公司或个人“销售许可持有者”,即申请人(要英文)。

  药品生产企业、药厂的法人证书(要英文公证)药品的中华人民共和国的证书(要英文公证)药厂证书(要英文公证)

  专利证书(如有的话)

  交申请费用的凭证(可以复印件)I Bl:药品特点小结(SPC)

  I B2:有关药品的包装、标签、包装材料

  药品标签(注意需要何种语言及法律上注意点)

  药品说明书——药物组成、主治和作用、注意事项药厂的概况小结(尤其GMP情况)

  厂址、厂名、电话、Fax、E—mail地j:.ll:、包装材料、卫生学检查及安全证书(需英文)I B3:欧共体成员国已批准的产品特点小结(如有的话)

  I C:化学、药物和临床的专家报告

  Ⅱ、化学、制药学和生物学文件Ⅲ、药理、毒理学文件

  Ⅳ、临床文件

  第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ根据75/319/EEC要求,有关专业技术方面的资料要有专家签名,化学、制药学、生物学、药理学、毒理学和临床资料部分均有专家报告,专家报告及其表格、概要放在资料第三部分的C中。

  第二 药品特点小结(SPC)

  根据我们的经验,这是欧共体药审系统中最重视的药审文件之一,因为每次讨论,主管药审的人总是拿着SPC与申请者讨论。根据83/570/EEC法令,65/65/EEC法令第4a条、第4b条,都明确规定SPC内容是审查销售许可不可缺的部分。sPc是评估一个药品过程中提取的精华部分,其确定了该药品的地位,其作为药审局与销售许可持有者之间的法定陈述,是成员国药审局与其它国沟通的基础;一旦确定,其内容不能改变,除非该药最初批准的药审主管当局认为有修改必要。

  在欧共体成员国,药品供应者与处方者之间有关该药品的信息交流,其基础也是SPC。在SPC标题顺序上,药审局临床资料放在最显著地方,紧接着临床资料的是药品鉴定的内容;另外还编排进销售许可批准号部分,及批准/修改SPC的日期。

  一、药物特点小结(SPC)目录:

  1.药品商品名

  2.药物活性成分和定量

  3.剂型

  4.临床资料

  4.1适应症

  4.2给药方式和剂量学

  4.3禁忌症

  4.4药品使用的特别警告和注意事项

  4.5与其它药物、剂型的相互作用

  4.6怀孕和哺乳

  4.7对驾驶机动车和使用机器者能力的影响

  4.8不良反应

  4.9超剂量问题

  5.药理性质:

  5.1药效学

  5.2药代动力学特点

  5.3临床前安全性试验数据

  6.制药学详情

  6.1赋形剂

  6.2产品的不相容性

  6.3有效期

  6.4特殊的贮存要求

  6.5容器的属性和内容

  6.6使用者注意事项/处理

  7.销售许可持有者

  市场销售许可持有者名称、注册地点、永久性地址

  8.销售许可号码

  9.欧共体境内第一次批准/重新批准号、日期

  10.正文完成修订日期

  二、SPC填写法

  1.药品的商品名由申请者完成。2.药物活性成分和定量

  活性成分应参照欧洲药典、成员国国家药典、INN、俗名和化学的描述。3.剂型(参照标准术语)

  4.临床资料

  4.1适应症应尽可能与临床试验结果一样。不要采用总括的叙述,对于草药制剂,要根据实际情况,用适当的语言。

  适合:治疗和(或)预防和(或)诊断。

  4.2给药方法和剂量学

  成人、出生不满一个月的婴儿、儿童和老人以及每个年龄段的剂量学。剂量(一剂和间隔)和疗程。

  在肾和肝功能不全、透析和伴随疾病时剂量调整。每天最大耐受剂量和一个完整疗程的最大剂量

  监督意见

  4.3禁忌症

  某些病人从不需要或一般不需要治疗的情况。少数绝对不能用药的情况必须特别说明。

  4.4药品使用的特别警告和注意事项这些指:

  警告处方者或供应者在正常情况下使用可能产生的不良反应类别,或发生的与药物相关的不良反应(ADR),或在特殊情况下,比如肾、肝或心脏衰竭、老人、年轻人……(除了怀孕和哺乳,驾驶和使用机器的能力,相互作用则在4.5,4.6,4.7专门探讨)

  注意用药的条件,说明亚群病人危险时的用药条件。告知处方医生尝试性地通过监测病人和(或)减少剂量,中断治疗以防止药物不良反应的发生或恶化。在严重情况下划线(即死亡的可能性),以突出严重的危险性。可在标签的框形区域内重点标出,也可在段落的上面用粗体标志o

  4.5与其他药剂的相互作用

  相互作用只是根据临床同一组药物治疗经验观察到的和(或)潜在的相互作用,这些相互作用可能有临床意义。

  --同一适应症使用的药品一其他适应症使用的药品一每天正常活动,比如吃饭对每个相互作用应给出下列内容:

  a)作用的机制(如果知道)

  b)药品血浆水平的结果和(或)实验室和临床参数c)建议

  --禁忌症(参照4.3)一未推荐的组合

  --使用的注意事项(即剂量调整)一或应考虑的情况

  4.6怀孕和哺乳应指出以下内容:a)动物再生殖/繁殖力研究的人类经验的结论

  b)从a)中评定的对人类怀孕不同阶段的危险性

  c)有生育能力和怀孕的妇女可能使用的药品的信息。

  当活性成分或它的代谢物从乳汁中排泄时,应给出建议是否停止或继续哺乳,并指出对婴儿的可能影响和不良反应的程度o

  4.7对驾驶和使用机器能力的影响

  基础是:

  --药效学方面,报告的不良反应和(或)削弱驾驶技能或与驾驶有关的技能药物是:

  a.假定安全或不可能对驾驶产生影响b,可能产生较小的或中度不良反应c.可能产生严重不良反应或假定有潜在的危险

  对b和c情况,应指出使用的特殊注意事项/警告。

  4.8不良反应

  --确定这些不良反应的数量(在一般情况和严重时的次数);

  --观察到的显著不良反应或在以下基础上最可能预测的不良反应;一毒理学,特别是从重复剂量毒性研究中发现的;

  --同类药品以前的临床经验。

  4.9超剂量问题

  --急性动物试验一人类试验

  --对超剂量的处理5.药理性质

  应简明、准确的说明与治疗目的相关的内容。

  5.1药效学性质

  --药物治疗组

  --作用机理(如果知道)一药效学作用

  简要描述与处方相关的有论证的或至少证明与疗效有关系的一些治疗效果。

  5.2药代动力学特点

  应给出以下相关的内容:a)活性物质的一般特性一吸收,剂型的生物等效性,口服途径,不完全吸收;食物的影响;

  --分布,有关血浆蛋白结合物,分布容积,组织和(或)血浆浓度,蛋白分布行为的表示;

  --生物转化,活性物质代谢、非活性物质的前体药物情况下。

  --排除情况

  半衰期,完全消除时间

  排泄(部分消除)

  未改变物质和代谢物

  线性或非线性动力学

  b)病人特征

  --任何已知的在血浆/血液浓度和治疗或药物副反应之间的关系。

  --混淆因素,年龄、多态代谢和伴随的病理学状况(肾衰竭、肝功能不全)变化。

  5.3临床前安全性试验数据

  除了在与SPC的其他有关部分外,应给出任何II缶床前测试结果的内容,这有利于处方医生认识药品的安全性。

  给出的内容能使医生了解每个病人使用药品的效用/危险性。

  注意:在新药的开发过程中,将做许多临床前研究。这些将由主管当局在评价申请书时给予评定。如果研究的结果不是医生需要的内容,则结果(不管阳性或阴性)将不必在SPC中重复。

  6.制药学详情

  6.1赋形剂:定性的全部说

  6.2产品不相容性

  药品可能与其他物质混合或合并用药所产生的物理的或化学的不相容性。对非肠道给药药品的稀释非常重要。产品在注射器中的吸附作用也应注意。

  6.3有效期

  药品包装上的有效期

  按要求稀释或再生后的有效期

  6.4特殊的贮存要求

  应说明最高(或最低)贮存温度,应充分反映欧共体成员国可能销售供应的任何地方的条件。除非所贮存的药品在30*(2是稳定的,不需要特殊的贮存要求。对湿度和光线的特殊要求应有说明o

  6.5容器的属性及内容

  参照描述的标准术语(见CPMP批准的目录/3593791)6.6使用者注意事项/处理,对以下使用、处理情况应提出要求:

  如药品不立即使用,在给药前混悬或稀释,只要相容性内容已在档案资料中证明,这里可只给出有关相容性的要求。

  由于药品的自然属性或包装/封盖方式的原因,使用/处理药品时应有明显的提示。用药时需要使用专门的计量器具,也需加以说明。

  对放射性药有附加的要求(80/343/EEC令第8款)

  7.销售许可持有者(MAH)

  销售许可持有者名称,永久地址或注册的业务地点。

  8.销售许可号

  9.欧共体境内第一次批准/重新批准号、日期

  10.正文完成/修订日期三、SPC案例

  Ad Hoc草药组以文件形式在1999年初发表的SPC草药的案例(EMEA/HMPWG/25/99.1999.2.10),全文译出供参考。

  SPC中心关于缬草根的报告(1998年7月7日)

  1.药品名称

  对个别产品需进行了详细说明。2.成分的定性和定量的分析缬草根

  用水,乙醛/水(最大浓度70%)来提取

  酊(1:5,乙醛最大浓度占70%(体积比))3.药物形态构成

  草药或草药的固体或液体剂型制品(按照欧共体药典委员会出版的规范标准)4.临床项目

  4.1治疗指导

  能减轻临时的轻度神经紧张和临时的睡眠障碍的植物药制品(见4.4章,使用中的特殊注意事项和预防措施)

  4.2用法与剂量

  口服

  成人与12岁以上儿童单剂量:2~39药物酊剂为lml(1:5,乙醛含量最高70%V/v)

  水:乙醛/水(最高70%)提取物相当于2~39药,对于神经紧张每日3次

  用于帮助睡眠,在临睡前半小时服一剂;如有需要,在晚上早些时候加服一剂。

  老年人用法:同成年人

  4.3控制使用

  因为没有有效的经验,l2岁以下儿童不宜使用o4.4使用中的特殊注意事项和预防措施

  要求患者在症状持续2周以上或病情恶化时,要去寻求医生的建议。4.5与其他药品的相互作用及其他相互作用形式,没有报告。

  如果病人在医院,他(她)应该征求医生意见。4.6在怀孕和哺乳期的使用

  由于没有获得怀孕和哺乳期的药用量,建议不要以一般治疗来使用,作为药品的缬草根的正常使用,还没有出现相反药效的报道,但是缺乏经验数据。

  4.7对开车和使用机器能力的影响

  在开车或操作机器前不能立即摄入缬草根制剂,缬草根制剂的作用可能会由于酒精的吸入而增强。

  4.8不良的影响

  在推荐条件下的短期使用,目前还没有出现有害的影响04.9超剂量

  缬草根超过大约209剂量时就会出现以下症状(疲劳、腹部紧缩、胸闷、轻度头晕、手颤抖和瞳孔散大);但在24小时内会消失,如果症状增强,需要治疗。

  ①此草药经欧共体药典委员会同意使用。

  ②所有活性物质的陈述必须按照Ad Hoc草药工作组修订的指导原则注释“植物药制品质量”(A1.i或A.2.i类进行)。

  5.药理学特性5.1药效学报告药物治疗组,催眠药和镇静剂,ACT号码:N05CM09,缬草根的催眠作用如同茶的浸液或酊剂一样,已经在长期的经验中被认识到,但是不能认为已知道它的所有成分,口服用水提取的缬草根的浸膏,可以提高人的潜在睡眠与睡眠质量,虽然此研究表明主观评价比客观测定的统计数据更为明显o

  5.2药代动力学报告

  没有有效的药代动力学报告5.3临床前安全数据

  缬草根的乙醛提取物和精油在急毒试验中显示出低毒性,并通过4~8周的重复毒性试验表明对啮齿动物毒性也较低。

  ③在缬草根做为粉末剂来使用的情况下,缬草三酯的总量不得超过缬草三酯的烷基化和细胞毒性,而与最终产品无关联,这是因为缬草三酯很易迅速分解,且缬草三酯仅可发现其痕迹和降解物。

  关于SPC中药品的命名。欧共体药法规定在申报药品可采用以下几种命名法:INN,国际非专有命名法,欧洲药典收载的命名,以AN即美国命名法,实验室编码,化学系统命名法,科学名称法和一些私人其他命名。对于专利药品的命名,可用商品名,也可以普通名(INN)加上商标或制造者名字,或科学名连同商标或制造者名。这一点在编写SPC中也应注意。

  另外在欧共体国家,如果商品名在专利保护期内,只有专利持有者公司所生产的药品可以应用,绝对独家占有市场;但是当药品失去专利保护期后,其它生产商可以用通用名生产和销售该药品。

   第三 如何写“专家报告"

  一、总则

  根据75/319/EEC规定,申请药物进入欧共体市场的申请报告中必须有专家报告,其包括如下几个方面专家报告:

  1.化学伤剂学/生物学2.毒理学

  3.临床部分

  有关专业技术方面资料(化学、制药学、生物学、药理学、毒理学及临床部分)都要有专家亲笔签名。并将专家报告中表格SDlJx结归入申请总表的Ic部分。如何撰写专家报告,对于药物在欧共体市场申报注册是一个极重要的问题。一份高质量的专家报告可促进药审权威人士对申请资料的审批进程。根据我们体会及许多从事药审工作专家的经验。写专家报告关键是要认真,在书写之前,应该对欧共体有关药品方面的研究、试验操作的指南了如指掌,且在写专家报告时应参考。当发现与其有矛盾时,应该明确加以讨论和纠正。在某些特殊情况,专家甚至可以在药品特点小结(sPc)上给予说明。欧共体药品管理法规第三卷中关于药品生物利用度和生物等效性的研究指南都是极重要的参考资料。对于植物药制品有关这方面要求,Ad Hoc草药组有专门论述,我们将在下面--列出。专家报告中必须有表格,最好有小结。根据以往经验,大多数申请者,尤其药品属于新的活性物质,最好列有详尽表格和小结,这样对药物审批大有好处,因为易于阅读和理解,也易于避免重复。

  每个专家报告必须对该药品特殊点进行重点讨论(也就是说,每篇专家报告须对质量、安全性和有效性都应重点讨论),以明确专家对该药品在近来科学发展上所处位置的看法。

专家报告有严格的限制:

·质量方面(少于l0页)

·安全性方面(少于25页)

·有效性方面(少于25页)

  专家报告必须用表格形式。专家报告中小结必须真实完全地概括所有研究报告,并且要简明,必须含有所涉及的文献及申请文件所提及的资料(包括表格和图)。

  在专家报告和总结之间最重要的是如何避免重复。经验表明好的表格配以简明的小结是一种有效的交流方式,一旦表格能说明问题,就不需重复论述。

  专家报告的内容

  Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分的专家报告对于所有药物申请是必备的。简要申请的专家报告有特别点:

  1.申请代理人同意

  根据法令65/65/EEC第4.8(a)(i)条款,药品申请人书写的专家报告将被接受,并承担法律责任。

  2.申请文件的目录编辑

  根据法令65/65/EEC第4.8(a)(i)条款,专家报告必须特别集中到以下几点:

  a)发表文献和参考文献选择

  b)运用公开发现的文献编写专门的综述

  c)药品中的杂质应作专门总结(杂质产生与什么有关以及产品在贮藏中分解产生的杂质)

  d)必须注明主要成分、分子式、生物有效性、生物等效性及药物动力学参数(在文献上运用的公式)

  e)申请药品的药物动力学应用和文献中所述情况进行对比

  f)对于申请药这个领域可能未包括的资料应进行附加的研究,有关这些资料应该进行讨论,并从发表文献中透视出其结果,附加研究可列出表格

  g)在SPC药品小结中所阐述的必须来自该药品的特性和(或)其治疗组作用,这些都应在专家报告中有所讨论或在发表文献中可证实或(和)附加研究中可找到根据

  3.申请的药品与已注册6年或l0年的药品相似

  根据法令65/65/EEC第4.8(a)(iii)条款,其专家报告应集中以下几点:a)阐述基本相似点的背景

  b)该药品注明成分外的不纯部分(杂质)应有小结(包括贮藏过程分解的杂质)

  。)生物等效性研究或说明为什么生物有效性和生物等效方面的研究未完成d)申请药品和文献的小结

  e)在SPC所阐述的内容如果不是来自药品及其治疗作用的,其内容务必在专家报告中和发表文献中或附加研究中证实或有所讨论说明。小结的书写

  对大量复杂的文件,小结是通常有用的形式,如下情况,小结(系统的)是必须的:

  ·药物为新的活性物质

  ·简明的申请文,详细罗列已发表的科学文献,证实药物的有效性和安全性·其它一些简明申请文,阐述申请者观点,各卷和综合文章中写出小结,更有利于审查委员会阅读。

  小结对总结近来的发展和书写评价报告有重要意义(IIl/544/94)oa)质量

  质量部分的文件,表格形式履行了小结的功能(除了生物技术工程的医药产品其含有基因改变的有机体,需写小结,但不能多于30页)o

  作为文件第二部分的评价报告需三部分内容:·专家报告表格的注释

  ·专家报告重要部分的注释·专家评价

  一当评价报告作为互相认可的基础时,专家报告的表格部分和关键讨论部分是申请文件的最新资料。在评价中这个版本将取用所用观点,参考法令75/319/EEC中第9.3条款,该版本作为评价报告的基础。

  b)安全性

  毒性部分,表格形式具有履行书写小结的功能。对于第三部分文件的药理部分,书写小结肯定是有作用的,通常该部分小结不超过l0页。书写小结需有总览表格,这个总览表格将是评价报告的一种形式。

  评价报告包括第三部分专家报告的关键性分析及表格、总览表格、小结、研究报告所认可的文件详尽资料。

  C)有效性

  书写小结将有助于大量、复杂的临床资料的总结,为了清楚表达临床研究,总览表格在小结中是需要的,这个总览表也将列入评价表格中a

  小结书写必须是具有特点的、完全的(包括所有研究)和简明的,通常不可超过30页。当然如果是复杂文件,其有多项主治和(或)的大宗病人评价安全性和有效性,小结报告可以允许达100页。

  总览表格

  对于第三和四部分,总览表格是中枢部分,申请文件将可有力和更快地被药审委员会所接受。

  对于第三、四部分小结(在申请文件中第4点)将更易于用在互相认可程序中,同样也是被医药科学评价委员会的成员所认可的。

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